கீல்வாதத்தின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் நொதிகள் மற்றும் சைட்டோகைன்களின் பங்கு

சமீபத்திய ஆண்டுகளில், ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸில் மூட்டு குருத்தெலும்பு ECM இன் சிதைவுக்கு காரணமான புரோட்டீஸ்களை அடையாளம் காண்பதில் ஆராய்ச்சியாளர்களின் அதிக கவனம் செலுத்தப்பட்டுள்ளது. நவீன கருத்துகளின்படி, மேட்ரிக்ஸ் மெட்டாலோபுரோட்டீஸ்கள் (MMPகள்) ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன. ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸ் நோயாளிகளில், கொலாஜனேஸ்கள், ஸ்ட்ரோமெலிசின்கள் மற்றும் ஜெலட்டினேஸ்கள் ஆகிய மூன்று MMPகளின் அதிகரித்த அளவு கண்டறியப்படுகிறது. கொலாஜனேஸ் பூர்வீக கொலாஜனின் சிதைவுக்கு காரணமாகும், ஸ்ட்ரோமெலிசின் - வகை IV கொலாஜன், புரோட்டியோகிளைக்கான்கள் மற்றும் லேமினின், ஜெலட்டினேஸ் - ஜெலட்டின் சிதைவுக்கு, கொலாஜன்கள் IV, Vh XI வகைகள், எலாஸ்டின். கூடுதலாக, மற்றொரு நொதியின் இருப்பு - அக்ரிகேனேஸ், இது MMPகளின் பண்புகளைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் குருத்தெலும்பு புரோட்டியோகிளைக்கான் திரட்டுகளின் புரோட்டியோலிசிஸுக்கு பொறுப்பாகும் என்று கருதப்படுகிறது.

மனித மூட்டு குருத்தெலும்புகளில் மூன்று வகையான கொலாஜனேஸ்கள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன, இவற்றின் அளவுகள் கீல்வாத நோயாளிகளில் கணிசமாக உயர்த்தப்படுகின்றன: கொலாஜனேஸ்-1 (MMP-1), கொலாஜனேஸ்-2 (MMP-8), மற்றும் கொலாஜனேஸ்-3 (MMP-13). மூட்டு குருத்தெலும்புகளில் மூன்று வெவ்வேறு வகையான கொலாஜனேஸ்கள் இணைந்து இருப்பது, அவை ஒவ்வொன்றும் அதன் சொந்த குறிப்பிட்ட பங்கை வகிக்கிறது என்பதைக் குறிக்கிறது. உண்மையில், கொலாஜனேஸ்கள்-1 மற்றும் -2 முக்கியமாக மூட்டு குருத்தெலும்பின் மேலோட்டமான மற்றும் மேல் இடைநிலை மண்டலத்தில் உள்ளூர்மயமாக்கப்படுகின்றன, அதே நேரத்தில் கொலாஜனேஸ்-3 கீழ் இடைநிலை மண்டலத்திலும் ஆழமான மண்டலத்திலும் காணப்படுகிறது. மேலும், இம்யூனோஹிஸ்டோகெமிக்கல் ஆய்வின் முடிவுகள், கீல்வாதம் முன்னேறும்போது, கொலாஜனேஸ்-3 இன் அளவு ஒரு பீடபூமியை அடைகிறது மற்றும் குறைகிறது, அதே நேரத்தில் கொலாஜனேஸ்-1 இன் அளவு படிப்படியாக அதிகரிக்கிறது என்பதைக் காட்டுகிறது. கீல்வாதத்தில், கொலாஜனேஸ்-1 முக்கியமாக மூட்டு குருத்தெலும்புகளில் அழற்சி செயல்பாட்டில் ஈடுபட்டுள்ளது என்பதற்கான சான்றுகள் உள்ளன, அதே நேரத்தில் கொலாஜனேஸ்-3 திசு மறுவடிவமைப்பில் ஈடுபட்டுள்ளது. OA நோயாளிகளின் குருத்தெலும்புகளில் வெளிப்படுத்தப்படும் கொலாஜனேஸ்-3, கொலாஜனேஸ்-1 ஐ விட வகை II கொலாஜனை மிகவும் தீவிரமாக சிதைக்கிறது.

இரண்டாவது குழு மெட்டாலோபுரோட்டீஸ்களின் பிரதிநிதிகளில், மனித ஸ்ட்ரோமெலிசினில் மூன்று அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன: ஸ்ட்ரோமெலிசின்-1 (MMP-3), ஸ்ட்ரோமெலிசின்-2 (MMP-10), மற்றும் ஸ்ட்ரோமெலிசின்-3 (MMP-11). இன்று, ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸில் நோயியல் செயல்பாட்டில் ஸ்ட்ரோமெலிசின்-1 மட்டுமே ஈடுபட்டுள்ளது என்பது அறியப்படுகிறது. ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸ் நோயாளிகளின் சினோவியல் சவ்வில் ஸ்ட்ரோமெலிசின்-2 கண்டறியப்படவில்லை, ஆனால் முடக்கு வாதம் உள்ள நோயாளிகளின் சைனோவியல் ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களில் இது மிகக் குறைந்த அளவில் காணப்படுகிறது. ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களுக்கு அருகில், குறிப்பாக ஃபைப்ரோஸிஸ் மண்டலங்களில், முடக்கு வாதம் உள்ள நோயாளிகளின் சைனோவியல் சவ்விலும் ஸ்ட்ரோமெலிசின்-3 காணப்படுகிறது.

மனித குருத்தெலும்பு திசுக்களில் உள்ள ஜெலட்டினேஸ்கள் குழுவில், இரண்டு மட்டுமே அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன: 92 kD ஜெலட்டினேஸ் (ஜெலட்டினேஸ் B, அல்லது MMP-9) மற்றும் 72 kD ஜெலட்டினேஸ் (ஜெலட்டினேஸ் A, அல்லது MMP-2); கீல்வாதம் உள்ள நோயாளிகளில், 92 kD ஜெலட்டினேஸின் அளவின் அதிகரிப்பு தீர்மானிக்கப்படுகிறது.

சமீபத்தில், செல் சவ்வுகளின் மேற்பரப்பில் அமைந்துள்ள மற்றொரு குழு MMPகள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன, மேலும் அவை சவ்வு-வகை MMPகள் (MMP-MT) என்று அழைக்கப்படுகின்றன. இந்த குழுவில் நான்கு நொதிகள் உள்ளன - MMP-MT1 - MMP-MT-4. மனித மூட்டு குருத்தெலும்புகளில் MMP-MT வெளிப்பாடு கண்டறியப்பட்டுள்ளது. MMP-MT-1 கொலாஜனேஸ் பண்புகளைக் கொண்டிருந்தாலும், MMP-MT-1 மற்றும் MMP-MT-2 ஆகிய இரண்டு நொதிகளும் ஜெலட்டினேஸ்-72 kDa மற்றும் கொலாஜனேஸ்-3 ஐ செயல்படுத்தும் திறன் கொண்டவை. OA இன் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் இந்த குழுவின் MMPகளின் பங்கிற்கு தெளிவுபடுத்தல் தேவை.

புரோட்டினேஸ்கள் ஒரு சைமோஜென் வடிவத்தில் சுரக்கப்படுகின்றன, இது மற்ற புரோட்டினேஸ்கள் அல்லது கரிம பாதரச சேர்மங்களால் செயல்படுத்தப்படுகிறது. MMP களின் வினையூக்க செயல்பாடு நொதியின் செயலில் உள்ள மண்டலத்தில் துத்தநாகம் இருப்பதைப் பொறுத்தது.

MMP களின் உயிரியல் செயல்பாடு குறிப்பிட்ட TIMP களால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. இன்றுவரை, மனித மூட்டு திசுக்களில் காணப்படும் மூன்று வகையான TIMP கள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன: TIMP-1–TIMP-3. நான்காவது வகை TIMP அடையாளம் காணப்பட்டு குளோன் செய்யப்பட்டுள்ளது, ஆனால் அது இன்னும் மனித மூட்டு திசுக்களில் கண்டறியப்படவில்லை. இந்த மூலக்கூறுகள் குறிப்பாக MMP களின் செயலில் உள்ள தளத்துடன் பிணைக்கப்படுகின்றன, இருப்பினும் அவற்றில் சில 72 kD புரோஜெலட்டினேஸ் (TIMP-2, -3, -4) மற்றும் 92 kD புரோஜெலட்டினேஸ் (TIMP-1 மற்றும் -3) ஆகியவற்றின் செயலில் உள்ள தளத்தை பிணைக்க முடிகிறது. OA இல், மூட்டு குருத்தெலும்பில் MMP கள் மற்றும் TIMP களுக்கு இடையில் ஒரு ஏற்றத்தாழ்வு இருப்பதாக சான்றுகள் தெரிவிக்கின்றன, இதன் விளைவாக தடுப்பான்களின் ஒப்பீட்டு குறைபாடு ஏற்படுகிறது, இது திசுக்களில் செயலில் உள்ள MMP களின் அளவு அதிகரிப்பதன் காரணமாக இருக்கலாம். TIMP-1 மற்றும் -2 மூட்டு குருத்தெலும்புகளில் காணப்படுகின்றன மற்றும் காண்ட்ரோசைட்டுகளால் ஒருங்கிணைக்கப்படுகின்றன. ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸில், சைனோவியல் சவ்வு மற்றும் சைனோவியல் திரவத்தில் வகை I TIMP மட்டுமே கண்டறியப்படுகிறது. TIMP-3 ECM இல் மட்டுமே காணப்படுகிறது. TIMP-4 அதன் அமினோ அமில வரிசையில் கிட்டத்தட்ட 50% ஐ TIMP-2 உடன் மற்றும் 38% ஐ TIMP-1 உடன் பகிர்ந்து கொள்கிறது. மற்ற இலக்கு செல்களில், TIMP-4 செல் மேற்பரப்பில் 72 kD புரோஜெலட்டினேஸின் செயல்பாட்டை மாற்றியமைக்க பொறுப்பாகும், இது ECM மறுவடிவமைப்பின் திசு-குறிப்பிட்ட சீராக்கியாக ஒரு முக்கிய பங்கைக் குறிக்கிறது.

MMP களின் உயிரியல் செயல்பாட்டைக் கட்டுப்படுத்துவதற்கான மற்றொரு வழிமுறை அவற்றின் உடலியல் செயல்படுத்தல் ஆகும். செரின் மற்றும் சிஸ்டைன் புரோட்டீஸ் குடும்பத்தைச் சேர்ந்த நொதிகள், முறையே AP/பிளாஸ்மின் மற்றும் கேதெப்சின் B போன்றவை, MMP களின் உடலியல் செயல்படுத்திகள் என்று நம்பப்படுகிறது. கீல்வாத நோயாளிகளின் மூட்டு குருத்தெலும்புகளில் யூரோகினேஸ் (uAP) மற்றும் பிளாஸ்மின் அளவுகள் அதிகரித்திருப்பது கண்டறியப்பட்டுள்ளது.

மூட்டு திசுக்களில் பல வகையான கேதெப்சின்கள் காணப்பட்டாலும், குருத்தெலும்புகளில் MMP களின் மிகவும் சாத்தியமான செயல்படுத்தியாக கேதெப்சின்-B கருதப்படுகிறது. மனித மூட்டு திசுக்களில் செரின் மற்றும் சிஸ்டைன் புரோட்டீயஸின் உடலியல் தடுப்பான்கள் கண்டறியப்பட்டுள்ளன. AP-1 தடுப்பானின் (IAI-1), அதே போல் சிஸ்டைன் புரோட்டீயஸின் செயல்பாடும், கீல்வாத நோயாளிகளில் குறைக்கப்படுகிறது. MMP/TIMP ஐப் போலவே, செரின் மற்றும் சிஸ்டைன் புரோட்டீயஸ்கள் மற்றும் அவற்றின் தடுப்பான்களுக்கு இடையிலான ஏற்றத்தாழ்வுதான் கீல்வாத நோயாளிகளின் மூட்டு குருத்தெலும்பில் MMP களின் அதிகரித்த செயல்பாட்டை விளக்க முடியும். கூடுதலாக, MMP கள் ஒன்றையொன்று செயல்படுத்த முடிகிறது. எடுத்துக்காட்டாக, ஸ்ட்ரோமெலிசின்-1 கொலாஜனேஸ்-1, கொலாஜனேஸ்-3 மற்றும் 92 kD ஜெலட்டினேஸை செயல்படுத்துகிறது; கொலாஜனேஸ்-3 92 kD ஜெலட்டினேஸை செயல்படுத்துகிறது; MMP-MT கொலாஜனேஸ்-3 ஐ செயல்படுத்துகிறது, மேலும் ஜெலட்டினேஸ்-72 kDa இந்த செயல்படுத்தலை சாத்தியமாக்குகிறது; MMP-MT ஜெலட்டினேஸை 72 kDa ஐ செயல்படுத்துகிறது. சைட்டோகைன்களை மூன்று குழுக்களாகப் பிரிக்கலாம் - அழிவுகரமான (அழற்சி), ஒழுங்குமுறை (அழற்சி எதிர்ப்பு உட்பட) மற்றும் அனபோலிக் (வளர்ச்சி காரணிகள்).

சைட்டோகைன்களின் வகைகள் (வான் டென் பெர்க் WB மற்றும் பலர் படி)

அழிவுகரமான	இன்டர்லூகின்-1 டிஎன்எஃப்-அ லுகேமியா தடுப்பு காரணி இன்டர்லூகின்-17
ஒழுங்குமுறை	இன்டர்லூகின்-4 இன்டர்லூகின்-10 இன்டர்லூகின்-13 நொதி தடுப்பான்கள்
அனபோலிக்	மன்சுலின் போன்ற வளர்ச்சி காரணிகள் டிஜிஎஃப்-பி எலும்பு உருவவியல் புரதங்கள் குருத்தெலும்பிலிருந்து பெறப்பட்ட உருவவியல் புரதங்கள்

அழிவுகரமான சைட்டோகைன்கள், குறிப்பாக IL-1, புரோட்டீஸ்களின் வெளியீட்டை அதிகரிக்கத் தூண்டுகின்றன மற்றும் காண்ட்ரோசைட்டுகளால் புரோட்டியோகிளைகான்கள் மற்றும் கொலாஜன்களின் தொகுப்பைத் தடுக்கின்றன. ஒழுங்குமுறை சைட்டோகைன்கள், குறிப்பாக IL-4 மற்றும் -10, IL-1 உற்பத்தியைத் தடுக்கின்றன, IL-1 ஏற்பி எதிரியின் (IL-1RA) உற்பத்தியை அதிகரிக்கின்றன மற்றும் காண்ட்ரோசைட்டுகளில் NO சின்தேஸின் அளவைக் குறைக்கின்றன. இவ்வாறு, IL-4 IL-1 ஐ மூன்று திசைகளில் எதிர்க்கிறது: 1) உற்பத்தியைக் குறைக்கிறது, அதன் விளைவுகளைத் தடுக்கிறது, 2) முக்கிய "துப்புரவாளர்" IL-1RA இன் உற்பத்தியை அதிகரிக்கிறது மற்றும் 3) முக்கிய இரண்டாம் நிலை "தூதர்" NO இன் உற்பத்தியைக் குறைக்கிறது. கூடுதலாக, IL-4 திசுக்களின் நொதிச் சிதைவைக் குறைக்கிறது. உயிருள்ள நிலையில், IL-4 மற்றும் IL-10 ஆகியவற்றின் கலவையுடன் உகந்த சிகிச்சை விளைவு அடையப்படுகிறது. TGF-β மற்றும் IGF-1 போன்ற அனபோலிக் காரணிகள் உண்மையில் IL-1 இன் உற்பத்தி அல்லது செயல்பாட்டில் தலையிடாது, ஆனால் எதிர் செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்துகின்றன, எடுத்துக்காட்டாக, புரோட்டியோகிளிகான்கள் மற்றும் கொலாஜனின் தொகுப்பைத் தூண்டுகிறது, புரோட்டீயஸின் செயல்பாட்டை அடக்குகிறது, மேலும் TGF-β நொதிகளின் வெளியீட்டைத் தடுக்கிறது மற்றும் அவற்றின் தடுப்பான்களைத் தூண்டுகிறது.

மூட்டு திசுக்களில் MMP களின் அதிகரித்த தொகுப்பு மற்றும் வெளிப்பாட்டிற்கு புரோஇன்ஃப்ளமேட்டரி சைட்டோகைன்கள் காரணமாகின்றன. அவை சினோவியல் சவ்வில் ஒருங்கிணைக்கப்பட்டு, பின்னர் சினோவியல் திரவம் வழியாக மூட்டு குருத்தெலும்புக்குள் பரவுகின்றன. புரோஇன்ஃப்ளமேட்டரி சைட்டோகைன்கள் காண்ட்ரோசைட்டுகளை செயல்படுத்துகின்றன, அவை புரோஇன்ஃப்ளமேட்டரி சைட்டோகைன்களையும் உற்பத்தி செய்யும் திறன் கொண்டவை. ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸால் பாதிக்கப்பட்ட மூட்டுகளில், வீக்கத்தின் விளைபொருளின் பங்கு முக்கியமாக சினோவியல் சவ்வின் செல்களால் செய்யப்படுகிறது. புரோட்டீஸ்கள் மற்றும் அழற்சி மத்தியஸ்தர்களை சுரக்கும் மேக்ரோபேஜ் வகையின் சைனோவோசைட்டுகள் ஆகும். அவற்றில், IL-f, TNF-a, IL-6, லுகேமியா தடுப்பு காரணி (LIF) மற்றும் IL-17 ஆகியவை ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் மிகவும் "ஈடுபடுகின்றன".

கீல்வாதத்தில் மூட்டு குருத்தெலும்பு சிதைவைத் தூண்டும் உயிரியல் ரீதியாக செயல்படும் பொருட்கள்.

• இன்டர்லூகின்-1
• இன்டர்லூகின்-3
• இன்டர்லூகின்-4
• டிஎன்எஃப்-அ
• காலனி-தூண்டுதல் காரணிகள்: மேக்ரோபேஜ் (மோனோசைட்) மற்றும் கிரானுலோசைட்-மேக்ரோபேஜ்
• பொருள் பி
• பிஜிஇ ₂
• பிளாஸ்மினோஜென் ஆக்டிவேட்டர்கள் (திசு மற்றும் யூரோகினேஸ் வகைகள்) மற்றும் பிளாஸ்மின்
• மெட்டாலோபுரோட்டீஸ்கள் (கொலாஜனேஸ்கள், எலாஸ்டேஸ்கள், ஸ்ட்ரோமெலிசின்கள்)
• கேதெப்சின்கள் ஏ மற்றும் பி
• டிரில்சின்
• பாக்டீரியா லிப்போபோலிசாக்கரைடுகள்
• பாஸ்போலிபேஸ் ஏஜி

இலக்கியத் தரவுகளின்படி, IL-1 மற்றும், ஒருவேளை, TNF-a ஆகியவை ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸில் மூட்டு திசு அழிவின் முக்கிய மத்தியஸ்தர்கள். இருப்பினும், அவை ஒன்றுக்கொன்று சுயாதீனமாக செயல்படுகின்றனவா அல்லது அவற்றுக்கிடையே ஒரு செயல்பாட்டு படிநிலை உள்ளதா என்பது இன்னும் தெரியவில்லை. ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸின் விலங்கு மாதிரிகள், IL-1 முற்றுகை மூட்டு குருத்தெலும்பு அழிவை திறம்படத் தடுக்கிறது என்பதைக் காட்டுகிறது, அதே நேரத்தில் TNF-a முற்றுகை மூட்டு திசுக்களில் வீக்கத்தைக் குறைக்க மட்டுமே வழிவகுக்கிறது. இரண்டு சைட்டோகைன்களின் அதிகரித்த செறிவுகள் நோயாளிகளின் சினோவியல் சவ்வு, சினோவியல் திரவம் மற்றும் குருத்தெலும்பு ஆகியவற்றில் காணப்பட்டன. காண்ட்ரோசைட்டுகளில், அவை புரோட்டீஸ்கள் (முக்கியமாக MMP மற்றும் AP) மட்டுமல்ல, I மற்றும் III வகைகள் போன்ற சிறிய கொலாஜன்களின் தொகுப்பை அதிகரிக்கவும், கொலாஜன்கள் வகை II மற்றும் IX மற்றும் புரோட்டியோகிளிகான்களின் தொகுப்பைக் குறைக்கவும் முடியும். இந்த சைட்டோகைன்கள் எதிர்வினை ஆக்ஸிஜன் இனங்கள் மற்றும் PGE ₂ போன்ற அழற்சி மத்தியஸ்தர்களையும் தூண்டுகின்றன. கீல்வாதத்தில் மூட்டு குருத்தெலும்புகளில் ஏற்படும் இத்தகைய மேக்ரோமாலிகுலர் மாற்றங்களின் விளைவாக, ஈடுசெய்யும் செயல்முறைகளின் பயனற்ற தன்மை உள்ளது, இது குருத்தெலும்பு மேலும் சிதைவதற்கு வழிவகுக்கிறது.

மேலே குறிப்பிடப்பட்ட அழற்சி எதிர்ப்பு சைட்டோகைன்கள் ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸில் MMP ஒடுக்கம்/செயல்படுத்தும் செயல்முறைகளை மாற்றியமைக்கின்றன. எடுத்துக்காட்டாக, ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸில் குருத்தெலும்புகளில் TIMP-1 மற்றும் MMP அளவுகளுக்கு இடையிலான ஏற்றத்தாழ்வு IL-1 ஆல் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படலாம், ஏனெனில் ஒரு இன் விட்ரோ ஆய்வு IL-1 பீட்டா செறிவுகளில் அதிகரிப்பு TIMP-1 செறிவுகளில் குறைவுக்கும் காண்ட்ரோசைட்டுகளால் MMP தொகுப்பு அதிகரிப்பதற்கும் வழிவகுக்கிறது என்பதைக் காட்டுகிறது. AP தொகுப்பு IL-1 பீட்டாவால் மாற்றியமைக்கப்படுகிறது. IL-1 உடன் மூட்டு குருத்தெலும்பு காண்ட்ரோசைட்டுகளின் இன் விட்ரோ தூண்டுதல் AP தொகுப்பில் டோஸ் சார்ந்த அதிகரிப்பையும் iAP-1 தொகுப்பில் கூர்மையான குறைவையும் ஏற்படுத்துகிறது. iAP-1 தொகுப்பைக் குறைத்து AP தொகுப்பைத் தூண்டும் IL-1 இன் திறன் பிளாஸ்மின் உருவாக்கம் மற்றும் MMP செயல்படுத்தலுக்கான ஒரு சக்திவாய்ந்த வழிமுறையாகும். கூடுதலாக, பிளாஸ்மின் என்பது மற்ற நொதிகளை செயல்படுத்தும் ஒரு நொதி மட்டுமல்ல, நேரடி புரோட்டியோலிசிஸ் மூலம் குருத்தெலும்பு சிதைவு செயல்முறையிலும் பங்கேற்கிறது.

IL-ip 31 kD (முன்-IL-ip) நிறை கொண்ட ஒரு செயலற்ற முன்னோடியாக ஒருங்கிணைக்கப்படுகிறது, பின்னர், சிக்னல் பெப்டைடின் பிளவுக்குப் பிறகு, 17.5 kD நிறை கொண்ட செயலில் உள்ள சைட்டோகைனாக மாற்றப்படுகிறது. சினோவியல் சவ்வு, சினோவியல் திரவம் மற்றும் மூட்டு குருத்தெலும்பு உள்ளிட்ட மூட்டு திசுக்களில், IL-ip ஒரு செயலில் உள்ள வடிவத்தில் காணப்படுகிறது, மேலும் இன் விவோ ஆய்வுகள் ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸில் உள்ள சினோவியல் சவ்வு இந்த சைட்டோகைனை சுரக்கும் திறனை நிரூபித்துள்ளன. சில செரின் புரோட்டீஸ்கள் முன்-IL-ip ஐ அதன் உயிரியல் ரீதியாக செயல்படும் வடிவமாக மாற்ற முடிகிறது. பாலூட்டிகளில், இத்தகைய பண்புகள் ஒரே ஒரு புரோட்டீஸில் மட்டுமே காணப்பட்டன, இது சிஸ்டைன் அஸ்பார்டேட்-குறிப்பிட்ட நொதிகளின் குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது மற்றும் IL-1β-மாற்றும் நொதி (ICF, அல்லது காஸ்பேஸ்-1) என்று அழைக்கப்படுகிறது. இந்த நொதி முன்-IL-ip ஐ 17.5 kD நிறை கொண்ட உயிரியல் ரீதியாக செயல்படும் "முதிர்ந்த" IL-ip ஆக குறிப்பாக மாற்ற முடியும். ICF என்பது செல் சவ்வில் உள்ளிடப்பட்ட 45 kD புரோஎன்சைம் (p45) ஆகும். p45 புரோஎன்சைமின் புரோட்டியோலிடிக் பிளவுக்குப் பிறகு, p10 மற்றும் p20 எனப்படும் இரண்டு துணை அலகுகள் உருவாகின்றன, அவை நொதி செயல்பாட்டால் வகைப்படுத்தப்படுகின்றன.

TNF-a, 26 kDa நிறை கொண்ட சவ்வு-பிணைப்பு முன்னோடியாகவும் ஒருங்கிணைக்கப்படுகிறது; புரோட்டியோலிடிக் பிளவு மூலம் இது 17 kDa நிறை கொண்ட செயலில் கரையக்கூடிய வடிவமாக செல்லிலிருந்து வெளியிடப்படுகிறது. அடாமலிசின் குடும்பத்தைச் சேர்ந்த TNF-a-மாற்றும் நொதி (TNF-AC) மூலம் புரோட்டியோலிடிக் பிளவு மேற்கொள்ளப்படுகிறது. AR அமின் மற்றும் பலர் (1997) கீல்வாத நோயாளிகளின் மூட்டு குருத்தெலும்பில் TNF-AC mRNA இன் அதிகரித்த வெளிப்பாட்டைக் கண்டறிந்தனர்.

IL-1 மற்றும் TNF-a மூலம் காண்ட்ரோசைட்டுகள் மற்றும் சைனோவோசைட்டுகளின் உயிரியல் ரீதியான செயல்படுத்தல், செல் மேற்பரப்பில் உள்ள குறிப்பிட்ட ஏற்பிகளுடன் பிணைப்பதன் மூலம் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படுகிறது - IL-R மற்றும் TNF-R. ஒவ்வொரு சைட்டோகைனுக்கும் இரண்டு வகையான ஏற்பிகள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன - IL-IP வகைகள் I மற்றும் II மற்றும் TNF-R வகைகள் I (p55) மற்றும் II (p75). மூட்டு திசு செல்களில் சமிக்ஞை பரிமாற்றத்திற்கு IL-1PI மற்றும் p55 பொறுப்பாகும். IL-1R வகை I IL-1a ஐ விட IL-1beta க்கு சற்று அதிக ஈடுபாட்டைக் கொண்டுள்ளது; மாறாக, IL-1R வகை II, IL-ip ஐ விட IL-1a க்கு அதிக ஈடுபாட்டைக் கொண்டுள்ளது. IL-IP வகை II IL-1 சமிக்ஞைகளை மத்தியஸ்தம் செய்ய முடியுமா அல்லது IL-1R வகை I உடன் IL-1 இன் தொடர்பை போட்டித் தடுப்பிற்கு மட்டுமே உதவுமா என்பது தெளிவாகத் தெரியவில்லை. ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸ் உள்ள நோயாளிகளின் காண்ட்ராய்டைடுகள் மற்றும் சைனோவியல் ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்கள் அதிக அளவு IL-1PI மற்றும் p55 ஐக் கொண்டுள்ளன, இது தொடர்புடைய சைட்டோகைன்களால் தூண்டப்படுவதற்கு இந்த செல்களின் அதிக உணர்திறனை விளக்குகிறது. இந்த செயல்முறை புரோட்டியோலிடிக் நொதிகளின் சுரப்பு அதிகரிப்பதற்கும் மூட்டு குருத்தெலும்பு அழிவதற்கும் வழிவகுக்கிறது.

கீல்வாதத்தில் நோயியல் செயல்பாட்டில் IL-6 இன் ஈடுபாட்டை நிராகரிக்க முடியாது. இந்த அனுமானம் பின்வரும் அவதானிப்புகளை அடிப்படையாகக் கொண்டது:

• IL-6 சைனோவியல் சவ்வில் அழற்சி செல்களின் எண்ணிக்கையை அதிகரிக்கிறது,
• IL-6 காண்ட்ரோசைட் பெருக்கத்தைத் தூண்டுகிறது,
• IL-6, MMP தொகுப்பை அதிகரிப்பதிலும், புரோட்டியோகிளைகான் தொகுப்பைத் தடுப்பதிலும் IL-1 இன் விளைவுகளை மேம்படுத்துகிறது.

இருப்பினும், IL-6 TIMPகளின் உற்பத்தியைத் தூண்டும் திறன் கொண்டது, ஆனால் MMPகளின் உற்பத்தியைப் பாதிக்காது, எனவே இந்த சைட்டோகைன் மூட்டு குருத்தெலும்புகளின் புரோட்டியோலிடிக் சிதைவைத் தடுக்கும் செயல்பாட்டில் ஈடுபட்டுள்ளது என்று நம்பப்படுகிறது, இது ஒரு பின்னூட்ட பொறிமுறையால் மேற்கொள்ளப்படுகிறது.

IL-6 குடும்பத்தின் மற்றொரு உறுப்பினர் LIF ஆகும், இது அழற்சிக்கு எதிரான சைட்டோகைன்களான IL-1p மற்றும் TNF-a ஆகியவற்றின் தூண்டுதலுக்கு பதிலளிக்கும் விதமாக ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸ் நோயாளிகளிடமிருந்து பெறப்பட்ட காண்ட்ரோசைட்டுகளால் உற்பத்தி செய்யப்படும் சைட்டோகைன் ஆகும். LIF குருத்தெலும்பு புரோட்டியோகிளைகான் மறுஉருவாக்கத்தைத் தூண்டுகிறது, அத்துடன் MMP தொகுப்பு மற்றும் NO உற்பத்தியையும் தூண்டுகிறது. ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸில் இந்த சைட்டோகைனின் பங்கு முழுமையாக தெளிவுபடுத்தப்படவில்லை.

IL-17 என்பது IL-1 போன்ற விளைவைக் கொண்ட 20-30 kD ஹோமோடைமர் ஆகும், ஆனால் இது மிகவும் குறைவாகவே உச்சரிக்கப்படுகிறது. IL-17 என்பது மனித மேக்ரோபேஜ்கள் போன்ற இலக்கு செல்களில் IL-1p, TNF-a, IL-6, மற்றும் MMP உள்ளிட்ட பல அழற்சி எதிர்ப்பு சைட்டோகைன்களின் தொகுப்பு மற்றும் வெளியீட்டைத் தூண்டுகிறது. கூடுதலாக, IL-17 காண்ட்ரோசைட்டுகளால் NO உற்பத்தியைத் தூண்டுகிறது. LIF ஐப் போலவே, OA இன் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் IL-17 இன் பங்கு மோசமாக ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளது.

OA-வில் மூட்டு குருத்தெலும்பு சிதைவதில் கனிம ஃப்ரீ ரேடிக்கல் NO முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. கீல்வாத நோயாளிகளிடமிருந்து தனிமைப்படுத்தப்பட்ட காண்ட்ரோசைட்டுகள், சாதாரண செல்களை விட தன்னிச்சையாகவும், அழற்சிக்கு எதிரான சைட்டோகைன்களுடன் தூண்டப்பட்ட பின்னரும் அதிக அளவு NO ஐ உருவாக்குகின்றன. கீல்வாத நோயாளிகளின் சைனோவியல் திரவம் மற்றும் சீரம் ஆகியவற்றில் அதிக NO உள்ளடக்கம் கண்டறியப்பட்டுள்ளது - இது NO உற்பத்திக்கு காரணமான நொதியான தூண்டப்பட்ட NO சின்தேஸ் (hNOC) இன் அதிகரித்த வெளிப்பாடு மற்றும் தொகுப்பின் விளைவாகும். சமீபத்தில், காண்ட்ரோசைட்-குறிப்பிட்ட hNOC இன் டிஎன்ஏ குளோன் செய்யப்பட்டது, மேலும் நொதியின் அமினோ அமில வரிசை தீர்மானிக்கப்பட்டது. அமினோ அமில வரிசை 50% அடையாளத்தையும் எண்டோதெலியம் மற்றும் நரம்பு திசுக்களுக்கு குறிப்பிட்ட hNOC உடன் 70% ஒற்றுமையையும் குறிக்கிறது.

மூட்டு குருத்தெலும்புகளின் ECM இன் மேக்ரோமிகுலூல்களின் தொகுப்பை NO தடுக்கிறது மற்றும் MMP இன் தொகுப்பைத் தூண்டுகிறது. மேலும், NO உற்பத்தியில் அதிகரிப்பு காண்ட்ரோசைட்டுகளால் IL-IP எதிரியின் (IL-1RA) தொகுப்பில் குறைவுடன் சேர்ந்துள்ளது. இதனால், IL-1 இன் அளவு அதிகரிப்பதும் IL-1RA இன் குறைவு காண்ட்ரோசைட்டுகளில் NO இன் ஹைப்பர்ஸ்டிமுலேஷனுக்கு வழிவகுக்கிறது, இது குருத்தெலும்பு மேட்ரிக்ஸின் சிதைவை அதிகரிக்க வழிவகுக்கிறது. சோதனை ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸின் முன்னேற்றத்தில் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட hNOC தடுப்பானின் சிகிச்சை விளைவு இன் விவோவில் இருப்பதாக அறிக்கைகள் உள்ளன.

இயற்கை சைட்டோகைன் தடுப்பான்கள், சைட்டோகைன்கள் செல் சவ்வு ஏற்பிகளுடன் பிணைவதை நேரடியாகத் தடுக்க முடியும், இதனால் அவற்றின் அழற்சி எதிர்ப்பு செயல்பாடு குறைகிறது. இயற்கை சைட்டோகைன் தடுப்பான்களை அவற்றின் செயல்பாட்டு முறையின் அடிப்படையில் மூன்று வகுப்புகளாகப் பிரிக்கலாம்.

முதல் வகை தடுப்பான்களில், பிணைப்பு தளத்திற்காக போட்டியிடுவதன் மூலம் லிகண்டை அதன் ஏற்பியுடன் பிணைப்பதைத் தடுக்கும் ஏற்பி எதிரிகள் அடங்கும். இன்றுவரை, அத்தகைய தடுப்பான் IL-1 க்கு மட்டுமே கண்டறியப்பட்டுள்ளது - இது IL-1/ILIP அமைப்பின் IL-1 PA இன் மேலே குறிப்பிடப்பட்ட போட்டித் தடுப்பானாகும். IL-1 PA, கீல்வாதத்தில் மூட்டு திசுக்களில் காணப்படும் பல விளைவுகளைத் தடுக்கிறது, இதில் சைனோவியல் செல்கள் மூலம் புரோஸ்டாக்லாண்டின்களின் தொகுப்பு, காண்ட்ரோசைட்டுகளால் கொலாஜனேஸின் உற்பத்தி மற்றும் மூட்டு குருத்தெலும்புகளின் BM இன் சிதைவு ஆகியவை அடங்கும்.

IL-1RA வெவ்வேறு வடிவங்களில் காணப்படுகிறது - ஒரு கரையக்கூடிய (rIL-1RA) மற்றும் இரண்டு இடைச்செல்லுலார் (μIL-lPAI மற்றும் μIL-1RAP). IL-1RA இன் கரையக்கூடிய வடிவத்தின் தொடர்பு, இடைச்செல்லுலார் வடிவங்களை விட 5 மடங்கு அதிகமாகும். தீவிர அறிவியல் ஆராய்ச்சி இருந்தபோதிலும், பிந்தையவற்றின் செயல்பாடு தெரியவில்லை. IL-1beta செயல்பாட்டைத் தடுப்பதற்கு இயல்பை விட 10-100 மடங்கு அதிக IL-1RA செறிவு தேவை என்று விட்ரோ சோதனைகள் காட்டுகின்றன, அதே நேரத்தில் உயிருள்ள நிலையில் IL-1RA செறிவில் ஆயிரம் மடங்கு அதிகரிப்பு தேவைப்படுகிறது. இந்த உண்மை, ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸ் நோயாளிகளின் சினோவியத்தில் IL-1RA இன் ஒப்பீட்டு குறைபாட்டையும் IL-1 இன் அதிகப்படியான தன்மையையும் ஓரளவு விளக்கக்கூடும்.

இயற்கை சைட்டோகைன் தடுப்பான்களின் இரண்டாம் வகுப்பு கரையக்கூடிய சைட்டோகைன் ஏற்பிகள் ஆகும். மனிதர்களில் கீல்வாதத்தின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்துடன் தொடர்புடைய இத்தகைய தடுப்பான்களின் எடுத்துக்காட்டுகள் rIL-1R மற்றும் pp55 ஆகும். கரையக்கூடிய சைட்டோகைன் ஏற்பிகள் சாதாரண ஏற்பிகளின் சுருக்கப்பட்ட வடிவங்கள்; அவை சைட்டோகைன்களுடன் பிணைக்கப்படும்போது, அவை இலக்கு செல்களின் சவ்வு-தொடர்புடைய ஏற்பிகளுடன் பிணைப்பதைத் தடுக்கின்றன, இது போட்டி விரோதத்தின் பொறிமுறையால் செயல்படுகிறது.

கரையக்கூடிய ஏற்பிகளின் முக்கிய முன்னோடி சவ்வு-பிணைக்கப்பட்ட IL-1RP ஆகும். IL-1 மற்றும் IL-1RA க்கு rIL-IP இன் தொடர்பு வேறுபட்டது. இதனால், rIL-1RN IL-1RA ஐ விட IL-1β க்கு அதிக தொடர்பு கொண்டது, மேலும் rIL-1PI IL-ip ஐ விட IL-1RA க்கு அதிக தொடர்பு கொண்டது.

TNF-க்கு இரண்டு வகையான கரையக்கூடிய ஏற்பிகளும் உள்ளன - pp55 மற்றும் pp75, கரையக்கூடிய IL-1 ஏற்பிகளைப் போலவே, அவை "உதிர்தல்" மூலம் உருவாகின்றன. உயிரியல் ரீதியாக, இரண்டு ஏற்பிகளும் பாதிக்கப்பட்ட மூட்டுகளின் திசுக்களில் காணப்படுகின்றன. ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் கரையக்கூடிய TNF ஏற்பிகளின் பங்கு விவாதிக்கப்படுகிறது. குறைந்த செறிவுகளில் அவை TNF இன் முப்பரிமாண கட்டமைப்பை உறுதிப்படுத்துகின்றன மற்றும் பயோஆக்டிவ் சைட்டோகைனின் அரை ஆயுளை அதிகரிக்கின்றன என்று கருதப்படுகிறது, அதே நேரத்தில் pp55 மற்றும் pp75 இன் அதிக செறிவுகள் போட்டி விரோதத்தால் TNF செயல்பாட்டைக் குறைக்கலாம். அநேகமாக, pp75 ஒரு TNF கேரியராகச் செயல்படலாம், இது சவ்வு-தொடர்புடைய ஏற்பியுடன் அதன் பிணைப்பை எளிதாக்குகிறது.

மூன்றாம் வகை இயற்கை சைட்டோகைன் தடுப்பான்கள், TGF-beta, IL-4, IL-10 மற்றும் IL-13 உள்ளிட்ட அழற்சி எதிர்ப்பு சைட்டோகைன்களின் குழுவால் குறிப்பிடப்படுகின்றன. அழற்சி எதிர்ப்பு சைட்டோகைன்கள், அழற்சி எதிர்ப்பு மற்றும் சில புரதங்களின் உற்பத்தியைக் குறைத்து, IL-1RA மற்றும் TIMP உற்பத்தியைத் தூண்டுகின்றன.