அல்சைமர் மரபணுக்கள் அனைவருக்கும் ஒரே மாதிரியாக இருக்காது: ஆய்வில் 133 புதிய ஆபத்து வகைகள் கண்டறியப்பட்டுள்ளன.

டிமென்ஷியாவைப் பொறுத்தவரை, மரபியல் நீண்ட காலமாக ஐரோப்பாவை மட்டுமே நோக்குகிறது. நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸில் ஒரு புதிய ஆய்வுக் கட்டுரை இந்த ஒளியியலை உடைக்கிறது: விஞ்ஞானிகள் இன்றுவரை அல்சைமர் நோய் மற்றும் தொடர்புடைய டிமென்ஷியாக்கள் (AD/ADRD) உடன் தொடர்புடைய மாறுபாடுகளின் மிகப்பெரிய பன்னாட்டு பட்டியலைத் தொகுத்துள்ளனர், மேலும் முக்கிய மரபணுக்களின் விளைவுகள் தோற்றத்தைப் பொறுத்தது என்பதைக் காட்டியுள்ளனர். மிக முக்கியமாக, பிரபலமான APOE ε4 எவ்வாறு "நடத்தை" செய்கிறது மற்றும் பிற மாறுபாடுகள் அதன் தாக்கத்தை அதிகரிக்கலாம் அல்லது குறைக்கலாம்.

ஆய்வின் பின்னணி

அல்சைமர் நோய் மற்றும் தொடர்புடைய டிமென்ஷியாக்கள் (AD/ADRD) ஒரு வலுவான மரபணு கூறுகளைக் கொண்டுள்ளன: APP இல் அரிதான அதிக ஊடுருவக்கூடிய மாறுபாடுகள், PSEN1/2 மரபணுக்கள் (குடும்ப வடிவங்கள்) முதல் குறைந்த மற்றும் நடுத்தர வலிமை கொண்ட டஜன் கணக்கான "பொதுவான" அல்லீல்கள் வரை, பாலிஜெனிக் ஆபத்தை உருவாக்குகின்றன. இந்தப் பின்னணியில், ஒரு மரபணு - APOE - ஒரு "கனமான நங்கூரம்" ஆக உள்ளது: ε4 அல்லீல் நோயின் நிகழ்தகவை கணிசமாக அதிகரிக்கிறது மற்றும் தொடக்க வயதை மாற்றுகிறது, அதே நேரத்தில் ε2 பெரும்பாலும் பாதுகாக்கிறது. ஆனால் விளைவின் அளவு உலகளாவியது அல்ல: இது மரபணு தோற்றம், APOE மற்றும் அண்டை மாற்றியமைப்பாளர்களைச் சுற்றியுள்ள இணைப்பு அமைப்பு ஆகியவற்றைப் பொறுத்தது.

வரலாற்று ரீதியாக, டிமென்ஷியாவின் பெரும்பாலான மரபணு ஆய்வுகள் ஐரோப்பிய வம்சாவளியைச் சேர்ந்த மாதிரிகளில் நடத்தப்பட்டுள்ளன. இந்த "யூரோசென்ட்ரிசம்" முடிவுகளின் பரிமாற்றத்தைக் குறைக்கிறது: குறிப்பான்கள், பேனல்கள் மற்றும் பாலிஜெனிக் குறியீடுகள் ஆப்பிரிக்க, லத்தீன் அமெரிக்க, தெற்காசிய மற்றும் பிற வம்சாவளி மக்களில் மோசமாக வேலை செய்கின்றன; ஐரோப்பியர்களில் அவை குறைவாகவோ அல்லது இல்லாமலோ இருப்பதால் அரிய மாறுபாடுகள் கண்ணின் கவனத்திற்கு வருவதில்லை. இதன் விளைவாக, மருத்துவர்கள் ஆபத்து அல்லீல்களின் "சார்புடைய" பட்டியல்களைப் பெறுகிறார்கள், மேலும் நோயாளிகள் தனிப்பட்ட ஆபத்து மற்றும் இலக்கு தடுப்புக்கான பலவீனமான முன்நிபந்தனைகள் பற்றிய குறைவான துல்லியமான மதிப்பீடுகளைப் பெறுகிறார்கள்.

பன்னாட்டு, பயோபேங்க் அளவிலான திட்டங்கள் இந்த இடைவெளியை நிரப்ப வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளன. அவை ஒரே நேரத்தில் அனுமதிக்கின்றன: (1) "மைய" AD/ADRD மரபணுக்களில் ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, முதலியன) அரிதான மற்றும் பிளவுபடும் மாறுபாடுகளின் வரைபடத்தைச் செம்மைப்படுத்துதல்; (2) APOE ε4 கேரியர்களில் ஆபத்து மாற்றிகளைத் தேடுதல் ( TOMM40 மற்றும் அருகிலுள்ள பகுதிகளில் உள்ள அல்லெலி, அத்துடன் குரோமோசோம் 19 க்கு வெளியே உள்ள லோகி); (3) வெவ்வேறு மக்கள்தொகைகளில் அதிர்வெண்கள் மற்றும் விளைவுகளைக் கணக்கில் எடுத்துக்கொண்டு மாறுபாடுகளின் "நோய்க்கிருமித்தன்மையை" மறு மதிப்பீடு செய்தல். இது மிகவும் நேர்மையான மரபணு பேனல்களை வழங்குகிறது, பாலிஜெனிக் மதிப்பெண்ணின் பெயர்வுத்திறனை மேம்படுத்துகிறது மற்றும் "எதிர்ப்பு" அல்லீல்களைத் தேடுவதற்கான ஒரு சாளரத்தைத் திறக்கிறது - அவை ε4 இன் பாதிப்பைக் குறைக்கின்றன.

மருத்துவ சூழல் தெளிவாக உள்ளது: மக்கள்தொகை சார்ந்த ஆபத்தின் கட்டமைப்பை நாம் எவ்வளவு துல்லியமாகப் புரிந்துகொள்கிறோமோ, அவ்வளவு சிறப்பாக நாம் திரையிடலை வடிவமைக்க முடியும், நோயாளிகளை சோதனைக்காக அடுக்கடுக்காக வகைப்படுத்தலாம் மற்றும் தடுப்பு தலையீடுகளை இலக்காகக் கொள்ளலாம். அறிவியலைப் பொறுத்தவரை, இது "சராசரி ஐரோப்பிய மரபியல்" இலிருந்து ஒரு தனிப்பயனாக்கப்பட்ட மூதாதையர் ஆபத்து படத்திற்கு ஒரு படி தொலைவில் உள்ளது, அங்கு ஒரே பினோடைப் வெவ்வேறு மரபணு சேர்க்கைகளால் ஆனது - எனவே வெவ்வேறு நோயறிதல் மற்றும் சிகிச்சை தீர்வுகள் தேவைப்படுகின்றன.

அவர்கள் என்ன செய்தார்கள்?

• நாங்கள் 5 பயோபேங்க்களை (ஆல் ஆஃப் அஸ், ADSP, UK பயோபேங்க், 100K ஜீனோம்ஸ், AMP PD) இணைத்தோம்.
• 11 மரபணு மூதாதையர்களிடமிருந்து (ஐரோப்பிய, ஆப்பிரிக்க, லத்தீன் அமெரிக்க கலவைகள், அஷ்கெனாசி, முதலியன) 25,001 டிமென்ஷியா வழக்குகளையும் 93,542 கட்டுப்பாடுகளையும் நாங்கள் பகுப்பாய்வு செய்தோம்.
• நாங்கள் 11 "மைய" AD/ADRD மரபணுக்களை ஸ்கேன் செய்தோம்: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

இந்த ஆய்வு தரவுத்தளங்களை "ஒன்றாக இணைப்பதை" விட அதிகமாகச் செய்தது. இந்தக் குழு குறிப்பாக அரிதான மற்றும் பிளவுபடும் வகைகளைத் தேடியது, ClinVar/ACMG/CADD ஐப் பயன்படுத்தி அவற்றின் நோய்க்கிருமித்தன்மையைச் சரிபார்த்தது, சிறந்த-சக்திவாய்ந்த மாதிரியில் (ADSP) பாலிஜெனிக் ஆபத்தைக் கணக்கிட்டது, மற்றும் - மிக முக்கியமாக - வெவ்வேறு மக்கள்தொகைகளில் APOE ε4 கேரியர்களில் ஆபத்து மாற்றிகளைப் பார்த்தது. இதன் விளைவாக எதிர்கால இலக்கு சிகிச்சைகள் மற்றும் நியாயமான, உள்ளடக்கிய மருத்துவ பரிசோதனைகளுக்கான செயல்பாட்டு வரைபடம் உள்ளது.

முக்கிய கண்டுபிடிப்புகள்

• 156 வகைகள் அடையாளம் காணப்பட்டன, அவற்றில் 133 புதியவை. இது ஒரே நேரத்தில் AD/ADRD பேனலின் மிகப்பெரிய "நிரப்புதல்" ஆகும்.
• ஐரோப்பியரல்லாத குழுக்களில் 26 சாத்தியமான காரண மாறுபாடுகள் காணப்பட்டன, அவற்றில் 18 ஐரோப்பியர்களிடமிருந்து முற்றிலும் இல்லை - நாம் ஏன் ஒரு மக்கள்தொகைக்கு நம்மை மட்டுப்படுத்த முடியாது என்பதற்கான மற்றொரு வாதம்.
• APOE உண்மையில் "வித்தியாசமாக செயல்படுகிறது": எடுத்துக்காட்டாக, rs449647-T ஆப்பிரிக்க வம்சாவளியைச் சேர்ந்த ε4 கேரியர்களில் ஆபத்தை அதிகரித்தது, ஆனால் ஐரோப்பியர்களில் அதைக் குறைத்தது; TOMM40:rs11556505-T ε4 கேரியர்களில், குறிப்பாக ஐரோப்பாவில் அதிக ஆபத்துடன் தொடர்புடையது.
• ε4 கேரியர்களில் சாத்தியமான ஆபத்து தணிப்பான்கள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G - வம்சாவளியைச் சார்ந்த பாதுகாப்பு அல்லது மாற்றியமைக்கும் விளைவுகளுக்கான வேட்பாளர்கள்.
• கட்டுப்பாடுகள் முன்னர் "நோய்க்கிருமி" என்று கருதப்பட்ட 23 வகைகளைக் கொண்டிருந்தன - தோற்றம் மற்றும் பெரிய தரவுத்தளங்களைக் கணக்கில் எடுத்துக்கொண்டு குறிப்புகளை மறுபரிசீலனை செய்ய வேண்டும் என்பதை நினைவூட்டுகிறது.

கண்டுபிடிப்புகளின் அளவு மற்றும் "அமைப்பை" புரிந்து கொள்ள, நோயறிதல்களுக்கு இடையில் "குடியேறுபவர்களின்" உதாரணங்களை ஆசிரியர்கள் வழங்குகிறார்கள்: PSEN1 p.R269H ஆரம்பகால அல்சைமர்ஸில் மட்டுமல்ல, தாமதமாகத் தொடங்கிய அல்சைமர்ஸிலும் கண்டறியப்பட்டது, மேலும் ALS இலிருந்து அறியப்பட்ட TARDBP p.G287S, ஆரம்பகால டிமென்ஷியாவில் முதன்முதலில் காணப்பட்டது - இத்தகைய குறுக்கு வழிகள் நோயாளிகளில் கலப்பு பினோடைப்களை விளக்க உதவுகின்றன.

இது இப்போது ஏன் முக்கியமானது?

• இன்னும் துல்லியமாகச் சொன்னால், இலக்குகள்: வெவ்வேறு மூதாதையர்கள் - வெவ்வேறு ஆபத்து சேர்க்கைகள். சிகிச்சைகள் மற்றும் தடுப்பு குழுக்கள் இதைக் கணக்கில் எடுத்துக்கொள்ள வேண்டும்.
• நியாயமான சோதனைகள்: மருந்துகள் "அனைவருக்கும்" வேலை செய்வதை உறுதிசெய்ய, RCT களுக்கு பல இனக் குழுக்கள் மற்றும் APOE மாற்றியமைப்பாளர்களால் அடுக்குப்படுத்தல் தேவை.
• சரியான மரபணு ஆலோசனை: "சிலவற்றில் நோய்க்கிருமி, மற்றவற்றில் நடுநிலை" என்ற விருப்பம் ஒரு முரண்பாடாக நின்று மருத்துவ மரபியலின் விதிமுறையாக மாறுகிறது.

அது எவ்வாறு சரியாக ஆராய்ச்சி செய்யப்பட்டது?

• குறுகிய வாசிப்புகளுடன் கூடிய WGS (NovaSeq; GRCh38 உடன் சீரமைக்கப்பட்டது), மிசென்ஸ்/ஃப்ரேம்ஷிஃப்ட்/ஸ்டாப் மாறுபாடுகளுக்கான ஸ்கிரீனிங் மற்றும் ஸ்ப்ளிசிங், அதைத் தொடர்ந்து CADD>20 மற்றும் "வழக்குகள் மட்டும்" அதிர்வெண்ணிற்கான வடிகட்டுதல்.
• UK Biobank-இல், கண்டுபிடிப்பு கட்டத்தில் இலக்கு மரபணுக்களின் 815 வகைகள் கண்டறியப்பட்டன; ADSP மற்றும் 100KGP-இல் சரிபார்ப்பு மேற்கொள்ளப்பட்டது.
• பினோடைப்களின் (AD, DLB, FTD, முதலியன) ஒன்றுடன் ஒன்று தொடர்புடைய தன்மை மதிப்பிடப்பட்டது - அதனால்தான் GRN, MAPT, TBK1, GBA1 பற்றிய கதைகள் வந்தன.

இது நடைமுறைக்கும் அறிவியலுக்கும் என்ன மாற்றத்தை ஏற்படுத்துகிறது?

• கண்டறியும் பேனல்கள் "வாழ" வேண்டும் மற்றும் உள்ளூர்மயமாக்கப்பட வேண்டும்: மரபணுக்களின் அதே "குடும்பம்", ஆனால் மூதாதையர்களால் வெவ்வேறு முன்னுரிமைகள்.
• பயோபேங்க்ஸ் ≠ "தரவு டம்ப்": ஆசிரியர்கள் வம்சாவளி அதிர்வெண்கள்/சங்கங்களுடன் ஒரு ஆன்லைன் உலாவியை (MAMBARD) திறந்தனர் - இது மருத்துவர்கள் மற்றும் ஆராய்ச்சியாளர்களால் அரிய கண்டுபிடிப்புகளை விரைவாக சரிபார்ப்பதற்கான ஒரு கருவியாகும்.
• புதிய தடுப்பு கருதுகோள்கள்: "எதிர்ப்பு" வகைகளுக்கான தேடல் (ε4 கேரியர்களில் நோய் வருவதை தாமதப்படுத்தும்) மரபணு ரீதியாக உந்துதல் பெற்ற தலையீட்டு உத்திகளுக்கான பாதையாகும்.

நுணுக்கங்கள் மற்றும் வரம்புகள்

• இது ஒரு மரபணு தொடர்பு வரைபடம், செயல்பாட்டு உயிரியல் அல்ல: "புதியவர்கள்" மீது பரிசோதனைகள் தேவை.
• எல்லா குறிப்பான்களும் (எடுத்துக்காட்டாக, C9ORF72 விரிவாக்கங்கள்) WGS குறுகிய வாசிப்புகளால் பிடிக்கப்படுவதில்லை - சில "சிக்கலான" வகைகள் "திரைக்குப் பின்னால்" உள்ளன.
• பயோபாங்க்களில் பினோடைப்களின் தரப்படுத்தல் மற்றும் குறிப்புகளின் தரம் ஆகியவை ஒரு வற்றாத சவாலாகும், ஆனால் பல தரவுத்தளங்களில் அளவுகோல் மற்றும் பிரதிபலிப்பு ஆகியவை அனுமானங்களை மிகவும் வலுவானதாக ஆக்குகின்றன.

சுருக்கம்

இந்த ஆய்வு, டிமென்ஷியாவில் மரபணு "சந்தேக நபர்களின்" பட்டியலை வெறுமனே விரிவுபடுத்துவதில்லை - இது மூதாதையர்களின் சூழலில் மரபியலை வாசிக்க நமக்குக் கற்றுக்கொடுக்கிறது. மருத்துவமனைக்கு, இது சோதனைகள் மற்றும் இலக்குகளின் மிகவும் துல்லியமான தேர்வைக் குறிக்கிறது, அறிவியலுக்கு - உள்ளடக்கிய RCTகளை உருவாக்குதல் மற்றும் APOE ε4 இன் பாதிப்பை "மறைக்க"க்கூடிய ஆபத்து மாற்றிகளைத் தேடுதல்.

மூலம்: கானி எம்., அக்கிமென் எஃப்., கிராண்ட் எஸ்.எம்., மற்றும் பலர். பல்வேறு மூதாதையர்களிடையே அல்சைமர் நோய் மற்றும் தொடர்புடைய டிமென்ஷியாக்களின் பயோபேங்க் அளவிலான மரபணு பண்புக்கூறு. நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸ் (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y