நுரையீரல் புற்றுநோய்க்கு எதிரான நானோ உடல்கள்: கட்டிக்கு நேரடியாக கீமோதெரபியை வழங்குதல்

சிக்னல் டிரான்ஸ்டக்ஷன் மற்றும் டார்கெட்டட் தெரபி, நுரையீரல் அடினோகார்சினோமா (LUAD)-க்கான இலக்கு சிகிச்சைக்கான ஒரு தளத்தை வழங்கியது: ஆராய்ச்சியாளர்கள் புரதம் CD155 (PVR)-க்கு எதிராக நானோபாடிகள் A5-ஐ உருவாக்கினர், இது LUAD-ல் அதிகமாக வெளிப்படுத்தப்படுகிறது மற்றும் மோசமான முன்கணிப்புடன் தொடர்புடையது. A5 CD155 (Kd ≈ 0.23 nM)-க்கு உறுதியாக "ஒட்டிக்கொள்வது" மட்டுமல்லாமல், கட்டி செல் இடம்பெயர்வையும் தடுக்கிறது, மேலும் டாக்ஸோரூபிசினுடன் லிபோசோம்களுடன் இணைந்தால், அது CD155-பாசிட்டிவ் செல்களுக்கு எதிராக உறிஞ்சுதல் மற்றும் சைட்டோடாக்ஸிசிட்டியை 2-3 மடங்கு அதிகரிக்கிறது. எலி மாதிரிகள் மற்றும் நுரையீரல் கட்டி ஆர்கனாய்டுகளிலிருந்து வரும் ஜெனோகிராஃப்ட்களில், அத்தகைய இணைப்பு வளர்ச்சியைக் குறைத்து இலக்கை மிகவும் துல்லியமாகத் தாக்கும்.

ஆய்வின் பின்னணி

நுரையீரல் அடினோகார்சினோமா (LUAD) என்பது நுரையீரல் புற்றுநோயின் மிகவும் பொதுவான துணை வகையாகும் மற்றும் புற்றுநோய் தொடர்பான மரணத்திற்கு ஒரு முக்கிய காரணமாகும். "இலக்குகள் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையின் யுகத்தில்" கூட, நோயாளிகளில் கணிசமான பகுதியினர் கிடைக்கக்கூடிய மருந்துகளுடன் இயக்கி பிறழ்வுகளைக் கொண்டிருக்கவில்லை, மேலும் விரைவாக எதிர்ப்பை உருவாக்குபவர்களும் உள்ளனர். PD-1/PD-L1 நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை மேம்பட்ட விளைவுகளைக் கொண்டுள்ளது, ஆனால் ஒரு சிறுபான்மையினர் மட்டுமே பதிலளிக்கின்றனர், பெரும்பாலும் குறுகிய காலத்திற்கு. எனவே, கட்டி ஊடுருவல் மற்றும் நோயெதிர்ப்புத் தவிர்ப்பை ஒரே நேரத்தில் நிவர்த்தி செய்யும் புதிய இலக்குகள் முன்னுக்கு வருகின்றன.

CD155 (aka PVR/Necl-5) என்பது ஒரு இம்யூனோகுளோபுலின் சூப்பர்ஃபேமிலி மூலக்கூறாகும், இது LUAD கட்டி செல்களால் அடிக்கடி அதிகமாக வெளிப்படுத்தப்படுகிறது. CD155 இரட்டை "பங்கு" கொண்டுள்ளது. ஒருபுறம், இது ஒரு நோயெதிர்ப்பு தொடர்பு மையமாகும்: இது T மற்றும் NK செல்களில் தடுப்பு ஏற்பிகளான TIGIT மற்றும் CD96 ஐ பிணைக்கிறது (அவற்றைத் தடுக்கிறது) மற்றும் காஸ்டிமுலேட்டர் CD226 (அவற்றை செயல்படுத்துகிறது). அதிகப்படியான CD155 உடன், சமநிலை நோயெதிர்ப்பு பிரேக்கை நோக்கி மாறுகிறது, இது கட்டி கண்காணிப்பைத் தவிர்க்க உதவுகிறது. மறுபுறம், CD155 ஒட்டுதல் மற்றும் இடம்பெயர்வில் ஈடுபட்டுள்ளது: குவிய தொடர்புகள் (FAK/PXN) மற்றும் சைட்டோஸ்கெலட்டன் வழியாக, இது செல் இயக்கம் மற்றும் படையெடுப்பை மேம்படுத்துகிறது, இது மருத்துவ ரீதியாக மோசமான முன்கணிப்புடன் தொடர்புடையது.

இந்தப் பின்னணியில், "இரட்டை வேலைநிறுத்தம்" என்ற யோசனை தர்க்கரீதியானது: சைட்டோஸ்டேடிக்ஸ் வழங்குவதற்கான முகவரியாகவும், இடம்பெயர்வு/படையெடுப்பை பலவீனப்படுத்த ஒரு நெம்புகோலாகவும் CD155 ஐப் பயன்படுத்துவது. கிளாசிக் மோனோக்ளோனல் ஆன்டிபாடிகள் எப்போதும் இலக்கைச் சமாளிக்காது: அவை பெரியவை, அடர்த்தியான கட்டி திசுக்களை மோசமாக ஊடுருவுகின்றன, மேலும் உற்பத்தி செய்வதற்கு அதிக விலை கொண்டவை. நானோபாடிகள் (VHH) - ஒட்டகங்களின் ஒற்றை-டொமைன் ஆன்டிபாடிகள் - அளவில் சிறியவை (~15 kDa), மிகவும் நிலையானவை, கட்டமைக்க எளிதானவை, கேரியர்களுடன் குறுக்கு இணைப்புக்கு எளிதானவை (லிபோசோம்கள், நானோ துகள்கள்) மற்றும் கட்டிக்குள் சிறப்பாக பரவுகின்றன. டாக்ஸோரூபிகின் அல்லது மற்றொரு "சரக்கு" கொண்ட லிபோசோமின் மேற்பரப்பில் அவற்றை "நடத்தலாம்", செல்கள் மூலம் CD155-உயர் பிடிப்பை அதிகரிக்கும்.

மொழிபெயர்ப்பில் கருத்தில் கொள்ள வேண்டிய முக்கியமான குறைபாடுகளும் உள்ளன: CD155 சாதாரண திசுக்களிலும் காணப்படுகிறது (கவனமாக நச்சுயியல் மற்றும் இலக்குக்கு வெளியே மதிப்பீடு தேவை), நானோ உடலின் குறுகிய அரை ஆயுட்காலம் ஆயுளை நீடிக்க வேண்டும் (எ.கா., அல்புமின் பிணைப்பு/PEG மாற்றம்), மற்றும் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையுடன் (PD-1 எதிர்ப்பு/TIGIT எதிர்ப்பு) இணைந்து இணக்கத்தன்மை மற்றும் சினெர்ஜிக்கு சோதிக்கப்பட வேண்டும். இருப்பினும், CD155 ஐ நிவர்த்தி செய்வது கட்டியில் சிறந்த மருந்து குவிப்பை உறுதிசெய்து, அதே நேரத்தில் இடம்பெயர்வு அடுக்குகளை (பாக்சிலின்/குவிய தொடர்புகள் வழியாக) குறைமதிப்பிற்கு உட்படுத்தினால், வழக்கமான திட்டங்கள் ஏற்கனவே தீர்ந்துவிட்ட இடங்களில் LUAD இன் கட்டுப்பாட்டை மேம்படுத்த இது ஒரு உண்மையான வாய்ப்பை வழங்கும்.

அவர்கள் என்ன செய்தார்கள்?

• நுரையீரல் கட்டி செல்களுக்கு பைக்கோமோலார் தொடர்பு கொண்ட ஆன்டி-சிடி155 நானோபாடிகள் A5 (VHH, ~15 kDa) தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டு வகைப்படுத்தப்பட்டன.
• A5-CD155 தொடர்பு குவிய தொடர்புகளை "உடைக்கிறது" என்று கண்டறியப்பட்டது: பாக்சிலின் (PXN) அளவு குறைகிறது, இதன் விளைவாக செல் இடம்பெயர்வு 50% க்கும் அதிகமாகக் குறைகிறது.
• நாங்கள் A5-லிபோசோம்களை டாக்ஸோரூபிசினுடன் (A5-LNP-DOX) இணைத்து, பெயரிடப்படாத லிபோசோம்கள் மற்றும் இலவச A5 உடன் ஒப்பிட்டோம்.
• செயல்திறன் இன் விட்ரோ (A549/CD155high) மற்றும் இன் விவோ: ஆர்த்தோடோபிக் நுரையீரல் புற்றுநோய் மாதிரிகள் மற்றும் நோயாளி-பெறப்பட்ட ஆர்கனாய்டுகளிலிருந்து (LCO) செனோகிராஃப்ட்களில் சோதிக்கப்பட்டது.

முக்கிய முடிவுகள்

• பிணைப்பு: A5 CD155-நேர்மறை செல்களுடன் இறுக்கமாக பிணைக்கப்பட்டுள்ளது; CDR களில் உள்ள ஹைட்ரோபோபிக் மற்றும் ஹைட்ரஜன் பிணைப்புகள் காரணமாக இந்த வளாகம் நிலையானது. (Kd ≈ 0.23 nM).
• இடம்பெயர்வு எதிர்ப்பு விளைவு: PXN வழியாக குவிய ஒட்டுதல் அடுக்கை அடக்குதல் → >50% இடம்பெயர்வு குறைப்பு.
• மருந்து விநியோகம்: கட்டுப்பாட்டு லிபோசோம்களுடன் ஒப்பிடும்போது A549 இல் A5-LNP-DOX 2-3× அதிக செல்லுலார் உறிஞ்சுதல் மற்றும் சைட்டோடாக்சிசிட்டியை அளிக்கிறது.
• விலங்கு சிகிச்சை: ஆர்த்தோடோபிக் நுரையீரல் புற்றுநோய் மற்றும் ஆர்கனாய்டு ஜெனோகிராஃப்ட்களில் குறிப்பிடத்தக்க வளர்ச்சி தடுப்பு; அதிகரித்த அப்போப்டோசிஸ் (செயலில் உள்ள காஸ்பேஸ்-3), ஹிஸ்டாலஜியில் கட்டி திசுக்களின் விகிதம் குறைந்தது.

CD155 இலக்கு ஏன் முக்கியமானது?

நுரையீரலில் உள்ள CD155 என்பது ஒரு "நோய் எதிர்ப்பு சக்தி மிதி" (CD226/TIGIT/CD96 உடன் தொடர்பு கொள்கிறது) மட்டுமல்ல, கட்டி செல் ஒட்டுதல் மற்றும் இயக்கத்தில் பங்கேற்பாளராகவும் உள்ளது. மருத்துவ தரவுகளில், CD155-PXN அச்சு உயிர்வாழ்வோடு தொடர்புடையது: இரண்டு புரதங்களின் உயர் அளவுகளும் LUAD நோயாளிகளுக்கு மோசமான முன்கணிப்புடன் தொடர்புடையவை. இது CD155 ஐ இரட்டை இலக்காக ஆக்குகிறது: மருந்து விநியோகத்திற்கும் ஆக்கிரமிப்பைக் குறைமதிப்பிற்கு உட்படுத்துவதற்கும்.

• பயோபாங்க்ஸ் மற்றும் டிஎம்ஏ-விலிருந்து உண்மை:
  • மாதிரிகளில் CD155 மற்றும் PXN ஆகியவை வெளிப்பாட்டில் இணைக்கப்பட்டுள்ளன;
  • அதிக PXN - ஒட்டுமொத்த உயிர்வாழ்வு காலம் குறைவு;
  • அதிக CD155 + அதிக PXN ஆகியவற்றின் கலவை - மிக மோசமான உயிர்வாழ்வு.

நானோ உடல்கள் ஏன் புற்றுநோய்க்கு நல்லது?

• சாதாரண IgG இன் ~1/10 அளவு → கட்டிக்குள் சிறப்பாக ஊடுருவுதல்.
• வெப்ப நிலைத்தன்மை, கரைதிறன், கேரியர்களுக்கான மட்டு அசெம்பிளி (லிபோசோம்கள்/நானோ துகள்கள்).
• நுண்ணுயிர் அமைப்புகளில் உற்பத்தி → பாரம்பரிய ஆன்டிபாடிகளை விட மலிவானது மற்றும் அளவிடக்கூடியது.
• நானோ உடல்கள் ஏற்கனவே ஒரு மருத்துவ முன்னுதாரணத்தை (கேப்லாசிஸுமாப்) கொண்டுள்ளன, இது புற்றுநோயியல் துறையில் மொழிபெயர்ப்புக்கான பாதையை எளிதாக்குகிறது.

டெலிவரி விவரங்கள்: A5 டாக்ஸோரூபிசினை எவ்வாறு "கொண்டு செல்கிறது"

• A5-LNP-DOX குறிப்பாக கட்டி செல்களின் மேற்பரப்பில் CD155 உடன் பிணைக்கிறது, எண்டோசைட்டோசிஸுக்கு லிப்போசோமை குறிவைக்கிறது.
• A549/CD155 உயர் கலாச்சாரத்தில் இது உயிரணுக்களுக்குள் குவிதல் மற்றும் உயிரணு இறப்பில் 2-3× அதிகரிப்பை ஏற்படுத்துகிறது.
• நுரையீரல் ஆர்த்தோடோபிக் ஜெனோகிராஃப்ட் மற்றும் LCO ஜெனோகிராஃப்ட்களில், மருந்து, இணைக்கப்படாத அனலாக்ஸை விட கட்டி நிறை/அளவைக் குறைக்கிறது, அப்போப்டோசிஸில் (காஸ்பேஸ்-3+ செல்கள்) அதிகரிப்புடன்.

"நடைமுறையில்" இதன் அர்த்தம் என்ன?

• எதிர்காலத்தில் சாத்தியமாகக் குறிப்பிடப்படுவது: LUAD CD155-உயர் (ஒத்த உயர் PXN உடன் - அதிக ஆபத்து குழு).
• எப்படி பயன்படுத்துவது: இலக்கு வைக்கப்பட்ட "வேதியியல்" (A5-LNP-DOX) மற்றும் இடம்பெயர்வு எதிர்ப்பு முகவராக (CD155-PXN அச்சின் முற்றுகை).
• அது "சிக்கிக்கொள்ளக்கூடிய" இடங்களில்: கரையக்கூடிய CD155 ஐசோஃபார்ம்கள் கோட்பாட்டளவில் A5 ஐ "இடைமறிக்க" முடியும், ஆனால் சோதிக்கப்பட்ட வரிகளில், சவ்வு மாறுபாடு CD155α ஆதிக்கம் செலுத்தியது; β/γ குறைவாக இருந்தது.

வரம்புகள் மற்றும் திறந்த கேள்விகள்

• இது முன் மருத்துவப் பணி: செல் மாதிரிகள், எலிகள், தனிப்பட்ட ஆர்கனாய்டு கோடுகள் (நோயாளியின் மாறுபாடு இன்னும் உள்ளடக்கப்படவில்லை).
• மருந்தியல் பாதுகாப்பு, நச்சுயியல், மருந்தியக்கவியல் மற்றும் தற்போதுள்ள CD155 எதிர்ப்பு அணுகுமுறைகளுடன் (நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை உட்பட) ஒப்பீடு தேவை.
• சிறந்த சினெர்ஜிக்காக நோயெதிர்ப்பு மருந்துகள் (TIGIT எதிர்ப்பு/PD-1) மற்றும் மருந்தளவு விதிமுறைகளுடன் இணக்கத்தன்மையை சோதித்தல்.

செய்தி ஏன் முக்கியமானது?

CD155 என்பது ஒரு "நோய் எதிர்ப்பு முகவரி" மட்டுமல்ல, சைட்டோஸ்டேடிக்ஸ் துல்லியமான விநியோகத்திற்கான ஒரு வசதியான "கைப்பிடி" என்றும், PXN வழியாக இடம்பெயர்வை ஒரே நேரத்தில் சீர்குலைப்பது போன்ற ஒரு இயந்திர நன்மையைக் கொண்டதாகவும் குழு காட்டுகிறது. பரந்த ஆர்கனாய்டு பேனல்களிலும் GLP நச்சுயியலிலும் முடிவு பிரதிபலித்தால், உயர்-CD155 LUADகள் சிறிய, ஊடுருவக்கூடிய மற்றும் உற்பத்தி செய்ய செலவு குறைந்த ஒரு புதிய வகை இலக்கு இணைப்புகளை வழங்கக்கூடும்.

மூலம்: நோ கே. மற்றும் பலர். நுரையீரல் அடினோகார்சினோமாவில் CD155 ஐ இலக்காகக் கொண்டது: துல்லியமான சிகிச்சை மற்றும் மேம்பட்ட மருந்து விநியோகத்திற்கான A5 நானோபாடி அடிப்படையிலான சிகிச்சைகள். சிக்னல் டிரான்ஸ்டக்ஷன் மற்றும் டார்கெட்டட் தெரபி (ஜூலை 10, 2025 அன்று வெளியிடப்பட்டது). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.