லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கம்

முதன்மை ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் பரம்பரை தன்மை ஏற்கனவே ஆரம்பகால ஆய்வுகளில் முன்வைக்கப்பட்டது. ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸ் உள்ள குடும்பங்களில் இரத்த உறவு திருமணங்களின் அதிக அதிர்வெண், ஆரோக்கியமான பெற்றோருடன் ஒரு தலைமுறையில் நோயின் பல நிகழ்வுகள், பரம்பரையின் ஒரு தன்னியக்க பின்னடைவு தன்மையைக் குறிக்கிறது, ஆனால் மரபணு பகுப்பாய்வின் நவீன முறைகளின் வளர்ச்சியால் மட்டுமே குடும்ப ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் (FHLH) தோற்றத்தை ஓரளவு புரிந்துகொள்ள முடிந்தது.

மரபணு குறைபாட்டை உள்ளூர்மயமாக்குவதற்கான முதல் முயற்சிகள் 1990களின் முற்பகுதியில் T-லிம்போசைட் மற்றும் மேக்ரோபேஜ் செயல்படுத்தலை ஒழுங்குபடுத்துவதில் ஈடுபட்டுள்ள மரபணுக்களுடன் தொடர்புடைய பாலிமார்பிக் குறிப்பான்களின் இணைப்பு பகுப்பாய்வின் அடிப்படையில் மேற்கொள்ளப்பட்டன. இந்த ஆய்வுகளின் தரவு, CTLA-4, இன்டர்லூகின் (IL)-10, மற்றும் CD80/86 போன்ற மரபணுக்களை வேட்பாளர்களின் பட்டியலிலிருந்து விலக்க அனுமதித்தது. 1999 ஆம் ஆண்டில், குடும்ப ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸ் உள்ள இருபதுக்கும் மேற்பட்ட குடும்பங்களில் நூற்றுக்கணக்கான பாலிமார்பிக் குறிப்பான்களின் இணைப்பு பகுப்பாய்வு இரண்டு குறிப்பிடத்தக்க இடங்களை அடையாளம் கண்டது: 9q21.3-22 மற்றும் 10qHl-22. லோகஸ் 9q21.3-22 நான்கு பாகிஸ்தானிய குடும்பங்களில் வரைபடமாக்கப்பட்டது, ஆனால் பிற இனத்தைச் சேர்ந்த நோயாளிகளில் இந்த இடத்தின் ஈடுபாடு எதுவும் கண்டறியப்படவில்லை, இது சாத்தியமான "நிறுவன விளைவு" என்பதைக் குறிக்கிறது; இந்த பகுதியில் அமைந்துள்ள வேட்பாளர் மரபணுக்கள் இன்றுவரை அடையாளம் காணப்படவில்லை. மறைமுக மதிப்பீடுகளின்படி, 9q21.3-22-தொடர்புடைய ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் அதிர்வெண் அனைத்து நோயாளிகளிலும் 10% க்கும் அதிகமாக இல்லை. வெவ்வேறு இனத்தைச் சேர்ந்த 17 குடும்பங்களின் பகுப்பாய்வின் போது லோகஸ் 10q21-22 அடையாளம் காணப்பட்டது. ஆரம்ப பகுப்பாய்வின் போது, இந்த பகுதியில் அமைந்துள்ள எந்த மரபணுக்களும் ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் வளர்ச்சியில் முன்னணிப் பங்கிற்கு வெளிப்படையான வேட்பாளராகத் தெரியவில்லை, இருப்பினும், 10q21-22-தொடர்புடைய குடும்ப ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸ் உள்ள நோயாளிகளில், 10q21 பகுதியில் அமைந்துள்ள பெர்ஃபோரின் மரபணு வரிசையின் நேரடி பகுப்பாய்வு, இந்த மரபணுவின் இரண்டாவது மற்றும் மூன்றாவது எக்ஸான்களில் முட்டாள்தனமான மற்றும் தவறான பிறழ்வுகளை வெளிப்படுத்தியது. PRF1-HLH நோயாளிகளின் சைட்டோடாக்ஸிக் செல்களில் புரத வெளிப்பாடு இல்லாததாலும், அவர்களின் சைட்டோடாக்ஸிக் செயல்பாட்டில் கூர்மையான குறைவாலும் பெர்ஃபோரின் பிறழ்வுகளின் நோய்க்கிருமி பங்கு உறுதிப்படுத்தப்பட்டது. சுமார் 20 வெவ்வேறு பெர்ஃபோரின் பிறழ்வுகள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன, அவற்றில் பெரும்பாலானவை ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் கிளாசிக்கல் பினோடைப்புடன் தொடர்புடையவை, ஆனால் 22 மற்றும் 25 வயதில் PRFl-HLH வளர்ச்சியின் அறிக்கைகள் உள்ளன, இது இந்த மரபணு குறைபாட்டின் பரந்த அளவிலான மருத்துவ வெளிப்பாடுகளைக் குறிக்கிறது. இந்த பிறழ்வை தனிமைப்படுத்துவதன் முக்கியத்துவம், அலோஜெனிக் எலும்பு மஜ்ஜை மாற்று அறுவை சிகிச்சைக்கு தொடர்புடைய ஒரு சாத்தியமான நன்கொடையாளரில் நோயைத் தவிர்ப்பதற்கான சாத்தியக்கூறுகளுடன் தொடர்புடையது (இதுபோன்ற சோகமான வழக்குகள் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன), அத்துடன் மகப்பேறுக்கு முற்பட்ட நோயறிதலுக்கான சாத்தியக்கூறுகளுடன் தொடர்புடையது. பல்வேறு மதிப்பீடுகளின்படி, ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸ் நோயாளிகளிடையே பெர்ஃபோரின் பிறழ்வுகளின் அதிர்வெண் சுமார் 30% ஆகும். 2003 ஆம் ஆண்டில், பெர்ஃபோரின் 1 (PRF1) மரபணுக்களில் பிறழ்வுகளுக்கு கூடுதலாக, இது FHL2 எனப்படும் ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் மாறுபாட்டை ஏற்படுத்துகிறது. ஃபெல்ட்மேன் ஜே. மற்றும் பலர். பெர்ஃபோரின்-பாசிட்டிவ் FHL உள்ள 10 நோயாளிகளில் Мunc13-4 (UNC13D) மரபணுவில் உள்ள பிறழ்வுகள் விவரிக்கப்பட்டன. 17q25 லோகஸில் Мunc13 புரதக் குடும்பத்தைச் சேர்ந்த Muncl3-4 புரதம் உள்ளது, மேலும் அதன் குறைபாடு சைட்டோலிடிக் துகள்களின் மட்டத்தில் எக்சோசைட்டோசிஸின் மீறலுக்கு வழிவகுக்கிறது. இந்த பிறழ்வின் விளைவாக ஏற்படும் ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைடோசிஸ், FHL3 என்று அழைக்கப்பட்டது. இறுதியாக, மிக சமீபத்தில், இந்த பிறழ்வுகளுக்கு கூடுதலாக,குடும்ப ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் இரண்டு வகைகளுடன் தொடர்புடையது - FHL2 மற்றும் FHL3, ஜூர் ஸ்டாட் மற்றும் பலர், நோயின் மற்றொரு மாறுபாட்டிற்கு காரணமான மற்றொரு ஒன்றை விவரித்தனர் - FHL4. உண்மை என்னவென்றால், நெருங்கிய தொடர்புடைய ஒரு பெரிய குர்திஷ் குடும்பத்தில் ஹோமோசைகோட்களின் பகுப்பாய்வின் போது, ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸ் உள்ள ஐந்து குழந்தைகள் அடையாளம் காணப்பட்டனர். சம்பந்தப்பட்ட லோகஸ் 6q24 ஆகும், இது ஒரு "புதிய FHL லோகஸ்" என வரையறுக்கப்பட்டது. வேட்பாளர் மரபணுக்களின் திரையிடலின் போது, விஞ்ஞானிகள் சிண்டாக்சின் 11 மரபணுவில் (STX11) 5bp இன் ஹோமோசைகஸ் நீக்கத்தை அடையாளம் கண்டனர், மேலும் 5bp இன் ஹோமோசைகஸ் நீக்கம் கொண்ட நோயாளிகளின் மோனோநியூக்ளியர் பின்னத்தின் செல்களில் சிண்டாக்சின் 11 புரதம் இல்லை என்பதைக் காட்ட முடிந்தது. இந்தக் குடும்பத்தைத் தவிர, ஹோமோசைகஸ் STX11 பிறழ்வுகள் மற்ற ஐந்து நெருங்கிய தொடர்புடைய துருக்கிய-குர்திஷ் குடும்பங்களில் காணப்பட்டன. சமீபத்திய ஆண்டுகளில் ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸ் உள்ள சில நோயாளிகளில் Мunc13-4 மற்றும் STX11 மரபணுக்களில் உள்ள பிறழ்வுகள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன என்ற உண்மையின் அடிப்படையில், தொடர்புடைய புரதங்கள் சம்பந்தப்பட்ட எண்டோ- மற்றும் ஜியோசைட்டோசிஸில் ஏற்படும் தொந்தரவுகள் FHL3 மற்றும் FHU இன் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் முக்கியமானவை என்று ஆசிரியர்கள் பரிந்துரைக்கின்றனர்.

எனவே, முதன்மை ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் ஈடுபடும் மரபணுக்கள் மற்றும் பிறழ்வுகளின் பன்முகத்தன்மையைக் கருத்தில் கொண்டு, இது ஒரு மரபணு ரீதியாக பன்முகத்தன்மை கொண்ட நோயாகக் கருதப்பட வேண்டும், இதில் பல்வேறு மரபணுக்களில் உள்ள குறைபாடு, அவற்றில் சில அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன, ஒத்த மருத்துவ பினோடைப்பை உருவாக்க வழிவகுக்கும். FHL2 இன் மிகவும் பன்முகத்தன்மை கொண்ட மருத்துவ வெளிப்பாடுகள், ஏனெனில் அவை பெர்ஃபோரின் மரபணு பிறழ்வுகளின் தன்மையைப் பொறுத்தது. HМunc13-4 மரபணு பிறழ்வுகளின் விளைவாகும் FHL3 மற்றும் சிண்டாக்சின்-11 குறைபாட்டின் விளைவாகும் FHL4 ஆகியவை ஒரே மாதிரியானவை. ஒருவேளை, முதன்மை ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸ் வளர்ச்சியின் மூலக்கூறு வழிமுறைகளைப் புரிந்துகொள்வது இரண்டாம் நிலை ஹீமோபாகோசைடிக் நோய்க்குறிகளின் வளர்ச்சியில் பரம்பரை காரணிகளின் பங்கைப் புரிந்துகொள்ள உதவும். இது சம்பந்தமாக, எங்கள் கருத்துப்படி, முதன்மை, குறிப்பாக, குடும்ப ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸ் லிம்போஹிஸ்டியோசைடிக் நோய்களின் முன்மாதிரியாகக் கருதப்பட வேண்டும்.

ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தின் மையக் கூறு, டி-லிம்போசைட்டுகள் மற்றும் திசு மேக்ரோபேஜ்களின் செயல்படுத்தல் மற்றும் பெருக்கத்தின் கட்டுப்பாட்டை சீர்குலைப்பதாகும். பெரும்பாலான சந்தர்ப்பங்களில் மருத்துவ ரீதியாக வெளிப்படையான ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் வளர்ச்சியை "தூண்டுகிறது" தொற்றுக்கான நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியின் உடலியல் வளர்ச்சி, தொற்று முகவர் திறம்பட அழிக்கப்படுவதால் நோயெதிர்ப்பு திறன் இல்லாத செல்களை செயல்படுத்துவதை கட்டுப்படுத்துகிறது. நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியின் எதிர்மறை ஒழுங்குமுறையின் மூலக்கூறு வழிமுறைகள் ஓரளவு மட்டுமே புரிந்து கொள்ளப்படுகின்றன, மேலும் அவை செயல்படுத்தல்-தூண்டப்பட்ட விளைவு செல்கள் இறப்பு, குளோனல் அனெர்ஜி மற்றும் நோயெதிர்ப்புத் தடுப்பு மத்தியஸ்தர்களின் உற்பத்தி போன்ற செயல்முறைகளை உள்ளடக்கியது. முதன்மை ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸ் நோயாளிகளின் ஆய்வுகள், நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியின் எதிர்மறை ஒழுங்குமுறையில் செல்லுலார் சைட்டோடாக்சிசிட்டியின் முக்கிய பங்கைக் குறிக்கின்றன. டி-லிம்போசைட்டுகளின் கட்டுப்பாடற்ற செயல்படுத்தல் பல சைட்டோகைன்களின் மிகை உற்பத்திக்கு வழிவகுக்கிறது, முதன்மையாக Th1 சைட்டோகைன்கள்: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-ஆல்பா மற்றும் மறைமுகமாக, மேக்ரோபேஜ் மோனோசைட்டுகளை செயல்படுத்துவதற்கும், IL1a, IL-6, TNF-ஆல்பாவுக்கும் புரோஇன்ஃப்ளமேட்டரி சைட்டோகைன்களின் உற்பத்திக்கும் வழிவகுக்கிறது. உறுப்புகளின் லிம்போஹிஸ்டியோசைடிக் ஊடுருவல் மற்றும் ஹைப்பர்சைட்டோகினீமியாவின் முறையான விளைவு உறுப்பு சேதத்திற்கும் ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் சிறப்பியல்பு மருத்துவ வெளிப்பாடுகளுக்கும் வழிவகுக்கிறது. காய்ச்சல், ஹைப்போஃபைப்ரினோஜெனீமியா, ஹைபர்டிரிகிளிசெரிடீமியா (லிப்போபுரோட்டீன் லிபேஸின் தடுப்பு), ஹைப்பர்ஃபெரிடினீமியா, எடிமா நோய்க்குறி, ஹீமோபாகோசைட்டோசிஸ் போன்ற ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸின் வெளிப்பாடுகளை ஹைப்பர்சைட்டோகினீமியா விளக்குகிறது. எலும்பு மஜ்ஜையின் ஹைபோசெல்லுலாரிட்டி ஒரு குறிப்பிட்ட அளவிற்கு சைட்டோகைன்களின் செயல்பாட்டுடன் தொடர்புடையதாக இருக்கலாம்.

சைட்டோடாக்ஸிக் எஃபெக்டர் செயல்பாடுகளைச் செய்ய NK செல்கள் இயலாமை என்பது முதன்மை ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸில் ஒரு உலகளாவிய நிகழ்வாகும், மேலும் இது T மற்றும் NK செல்களின் சைட்டோடாக்ஸிக் துகள்களின் முக்கிய அங்கமான பெர்ஃபோரின் மரபணுவில் ஒரு பிறழ்வுடன் சில நோயாளிகளுடன் தொடர்புடையது. இரண்டாம் நிலை ஹீமோபாகோசைடிக் நோய்க்குறிகளில், NK செல் செயல்பாடு குறைவதும் கண்டறியப்படலாம், ஆனால் இந்தக் குறைபாடு அனைத்து நோயாளிகளிலும் கண்டறியப்படுவதில்லை மற்றும் கிட்டத்தட்ட ஒருபோதும் முழுமையடையாது.

முதன்மை ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸில் டி-லிம்போசைட்டுகளின் ஹைப்பர் ஆக்டிவேஷன் ஒரு கட்டாய கண்டுபிடிப்பாகும். செயல்படுத்தும் குறிப்பான்களில் புற இரத்தத்தில் செயல்படுத்தப்பட்ட (CD25+HLA-DR+CD69+) டி-லிம்போசைட்டுகளின் உள்ளடக்கத்தில் அதிகரிப்பு, கரையக்கூடிய IL-2 ஏற்பியின் அதிக அளவு மற்றும் சீரத்தில் பல சைட்டோகைன்கள் ஆகியவை அடங்கும்.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]