கீல்வாதத்தின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் மூட்டு குருத்தெலும்பு பழுது மற்றும் வளர்ச்சி காரணிகள்

உயிரி தொழில்நுட்பத்தின் முன்னேற்றத்திற்கு நன்றி, குறிப்பாக குளோனிங் தொழில்நுட்பம், அனபோலிக் காரணிகளாக இருப்பதால், கீல்வாதத்தின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் முக்கியமான, ஆனால் முழுமையாக புரிந்து கொள்ளப்படாத பங்கை வகிக்கும் வளர்ச்சி காரணிகளின் பட்டியல் சமீபத்தில் தீவிரமாக விரிவுபடுத்தப்பட்டுள்ளது.

கீழே விவாதிக்கப்பட்ட வளர்ச்சி காரணிகளின் முதல் குழு IGFகள் ஆகும். அவை இரத்த சீரத்தில் அதிக அளவில் காணப்படுகின்றன மற்றும் இன்சுலினுடன் பொதுவான பல பண்புகளைக் கொண்டுள்ளன. IGF-2 வளர்ச்சியின் கரு நிலைக்கு மிகவும் பொதுவானது, அதே நேரத்தில் IGF-1 பெரியவர்களில் குழுவின் ஆதிக்கம் செலுத்தும் பிரதிநிதியாகும். இந்த குழுவின் இரு பிரதிநிதிகளும் IGF வகை I ஏற்பிகளுடன் பிணைப்பதன் மூலம் செயல்படுகிறார்கள். IGF-2 இன் செயல்பாடு தெரியவில்லை என்றாலும், IGF-1 இன் முக்கியத்துவம் ஏற்கனவே தீர்மானிக்கப்பட்டுள்ளது - இது காண்ட்ரோசைட்டுகளால் புரோட்டியோகிளிகான்களின் தொகுப்பைத் தூண்டுகிறது மற்றும் மூட்டு குருத்தெலும்புகளில் கேடபாலிக் செயல்முறைகளை கணிசமாகத் தடுக்கிறது. IGF-1 என்பது காண்ட்ரோசைட்டுகளால் புரோட்டியோகிளிகான்களின் தொகுப்புக்கான முக்கிய அனபோலிக் தூண்டுதலாகும், இது இரத்த சீரம் மற்றும் சினோவியல் திரவத்தில் உள்ளது. இன் விட்ரோவில் ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸின் சோதனை மாதிரிகளில் காண்ட்ரோசைட்டுகளை வளர்ப்பதற்கு IGF-1 ஒரு முக்கிய காரணியாகும். IGF-1 இரத்த பிளாஸ்மாவிலிருந்து சினோவியல் திரவத்திற்குள் நுழைகிறது என்று கருதப்படுகிறது. கூடுதலாக, சாதாரண காண்ட்ரோசைட்டுகள் இரண்டு காரணிகளையும் உருவாக்குகின்றன - IGF-1 மற்றும் IGF-2 இன் வெளிப்பாடு ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸ் நோயாளிகளின் சினோவியல் சவ்வு மற்றும் குருத்தெலும்புகளில் காணப்பட்டது. சாதாரண குருத்தெலும்புகளில், IGF-1 மைட்டோஜெனிக் பண்புகளைக் கொண்டிருக்கவில்லை, ஆனால் சேதமடைந்த மேட்ரிக்ஸில் செல் பெருக்கத்தைத் தூண்ட முடியும், இது பழுதுபார்க்கும் செயல்முறைகளில் பங்கேற்பதைக் குறிக்கிறது.

உயிரியல் ரீதியாக செயல்படும் பொருட்கள், பழுதுபார்ப்பைத் தூண்டி, மூட்டு குருத்தெலும்பு சிதைவைத் தடுக்கின்றன.

• இன்சுலின்
• காமா இன்டர்ஃபெரான்
• சோமாடோட்ரோபிக் ஹார்மோன், ஆண்ட்ரோஜன்கள்
• சோமாடோமெடின்கள் (IPF-1 மற்றும் -2)
• TGF-பீட்டா (திசு வளர்ச்சி காரணி)
• பிளேட்லெட்-பெறப்பட்ட வளர்ச்சி காரணி
• அடிப்படை ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட் வளர்ச்சி காரணி
• EFR
• IL-1 ஏற்பி எதிரி
• TNF-a-பிணைப்பு புரதங்கள்
• மெட்டாலோபுரோட்டீயஸ்களின் திசு தடுப்பான்கள்
• a ₂ -மேக்ரோகுளோபுலின்
• AI-ஆன்டிட்ரிப்சின்
• ஆர்ஜி-மேக்ரோகுளோபுலின்
• Rg-ஆன்டிகைமோட்ரிப்சின்

IGF-1 மற்றும் IGF-2 இன் செயல்கள் பல்வேறு IGF-பிணைப்பு புரதங்களால் (IGF-BP) கட்டுப்படுத்தப்படுகின்றன, அவை காண்ட்ரோசைட்டுகளாலும் உற்பத்தி செய்யப்படுகின்றன. IGF-BP ஒரு கேரியராக செயல்பட முடியும் மற்றும் IGF-தடுக்கும் செயல்பாட்டையும் கொண்டுள்ளது. ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸ் உள்ள நோயாளிகளின் மூட்டு குருத்தெலும்பிலிருந்து தனிமைப்படுத்தப்பட்ட செல்கள் அதிகப்படியான IGF-BP ஐ உருவாக்குகின்றன, அவை IGF இன் விளைவுகளைத் தடுக்கின்றன என்பதைக் குறிக்கிறது. ஜே. மார்டெல்-பெல்லெட்டியர் மற்றும் பலர். (1998), குருத்தெலும்புகளில் IGF-1 தொகுப்பு ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸில் அதிகரித்தாலும், காண்ட்ரோசைட்டுகள் IGF-1 தூண்டுதலுக்கு பலவீனமாக பதிலளிக்கின்றன என்பதைக் காட்டியது. இந்த நிகழ்வு IGF-BP அளவின் அதிகரிப்புடன் (குறைந்தபட்சம் ஒரு பகுதியாக) தொடர்புடையது என்று மாறியது. IGF-BP IGF உடன் அதிக ஈடுபாட்டைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் அதன் செயல்பாட்டின் ஒரு முக்கியமான பயோமாட்யூலேட்டராகும். இன்றுவரை, ஏழு வகையான IGF-BP ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளது, மேலும் IGF-BP-3 மற்றும் IGF-BP-4 இன் ஒழுங்குமுறை சீர்குலைவு ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது.

காண்ட்ரோசைட்டுகளில் வெவ்வேறு விளைவுகளை வெளிப்படுத்தும் வளர்ச்சி காரணிகளின் மற்றொரு வகை பிளேட்லெட்-பெறப்பட்ட வளர்ச்சி காரணி (PDGF), FGF மற்றும் TGF-பீட்டா ஆகியவை அடங்கும். இந்த காரணிகள் காண்ட்ரோசைட்டுகளால் மட்டுமல்ல, செயல்படுத்தப்பட்ட சினோவோசைட்டுகளாலும் உற்பத்தி செய்யப்படுகின்றன. மூட்டு குருத்தெலும்புகளின் செறிவு மற்றும் நிலையைப் பொறுத்து FGF அனபோலிக் மற்றும் கேடபாலிக் பண்புகளைக் கொண்டுள்ளது. வெளிப்படையான மைட்டோஜெனிக் பண்புகள் இல்லாமல் மூட்டு குருத்தெலும்பின் ECM இன் ஹோமியோஸ்டாசிஸை பராமரிப்பதில் PDGF ஈடுபட்டுள்ளது. இந்த வளர்ச்சி காரணி புரோட்டியோகிளிகான்களின் தொகுப்பை மேம்படுத்துவதாகவும் அவற்றின் சிதைவைக் குறைப்பதாகவும் அறியப்படுகிறது.

கீல்வாதத்தின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் அதன் பங்கிற்கு TGF-பீட்டா குறிப்பாக ஆர்வமாக உள்ளது. இது பெரிய TGF சூப்பர்ஃபாமிலியின் உறுப்பினராகும் மற்றும் சமீபத்தில் கண்டுபிடிக்கப்பட்ட BMP (எலும்பு உருவவியல் புரதம்) வளர்ச்சி காரணிகளுடன் செயல்பாட்டு மற்றும் சமிக்ஞை பண்புகளைப் பகிர்ந்து கொள்கிறது.

TGF-பீட்டா ஒரு ப்ளியோட்ரோபிக் காரணி: ஒருபுறம், இது நோயெதிர்ப்புத் தடுப்பு பண்புகளைக் கொண்டுள்ளது, மறுபுறம், இது ஒரு வேதியியல் காரணி மற்றும் ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட் பெருக்கத்தின் சக்திவாய்ந்த தூண்டுதலாகும். TGF-பீட்டாவின் தனித்துவமான பண்புகள் பல்வேறு செல்களிலிருந்து நொதிகளின் வெளியீட்டைத் தடுக்கும் திறன் மற்றும் நொதி தடுப்பான்களின் உற்பத்தியை கணிசமாக அதிகரிக்கும் (எடுத்துக்காட்டாக, TIMP). TGF-பீட்டா வீக்கத்தால் ஏற்படும் திசு சேதத்தின் ஒரு முக்கியமான சீராக்கியாகக் கருதப்படுகிறது. இதனால், மூட்டு குருத்தெலும்பு திசுக்களில், TGF-பீட்டா காண்ட்ரோசைட்டுகளால் மேட்ரிக்ஸ் உற்பத்தியை கணிசமாகத் தூண்டுகிறது, குறிப்பாக இந்த காரணிக்கு முன் வெளிப்பட்ட பிறகு. சாதாரண குருத்தெலும்பு TGF-பீட்டாவிற்கு உணர்வற்றது. OA நோயாளிகளில், TGF-β மூட்டு குருத்தெலும்புகளில் அக்ரிகான் மற்றும் சிறிய புரோட்டியோகிளிகான்களின் உற்பத்தியைத் தூண்டுகிறது.

TGF-பீட்டா பல செல்களால், குறிப்பாக காண்ட்ரோசைட்டுகளால் உற்பத்தி செய்யப்படுகிறது. இது லேட்டன்சி-அசோசியேட்டட் புரதம் (LAP) எனப்படும் சிறப்பு புரதத்துடன் பிணைக்கப்பட்ட ஒரு மறைந்த வடிவத்தில் வெளியிடப்படுகிறது. இந்த புரதத்திலிருந்து விலகல் வீக்கமடைந்த திசுக்களில் அதிக அளவில் உற்பத்தி செய்யப்படும் புரோட்டீயஸ்களால் நிறைவேற்றப்படுகிறது. செயல்படுத்தப்பட்ட செல்களால் உற்பத்தி செய்யப்படும் TGF-பீட்டாவைத் தவிர, இந்த காரணியின் மறைந்த வடிவத்தின் கடைகள் உள்ளூர் காயத்திற்குப் பிறகு திசுக்களில் TGF-பீட்டா வினைத்திறனின் ஒரு முக்கிய அங்கமாகும். ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸால் பாதிக்கப்பட்ட மூட்டுகளின் சினோவியல் திரவம், சினோவியல் சவ்வு மற்றும் குருத்தெலும்பு ஆகியவற்றில் TGF-பீட்டா குறிப்பிடத்தக்க அளவில் உள்ளது. அழற்சி ஊடுருவல்களுடன் சேதமடைந்த திசுக்களின் பகுதிகளில், TNF மற்றும் IL-1 இன் இணை வெளிப்பாடு கண்டறியப்படுகிறது, அதேசமயம் ஃபைப்ரோஸிஸ் உள்ள பகுதிகளில், TGF-பீட்டா வெளிப்பாடு மட்டுமே கண்டறியப்படுகிறது.

TGF-பீட்டா கொண்ட கீல்வாத நோயாளிகளிடமிருந்து வளர்க்கப்பட்ட காண்ட்ரோசைட்டுகளை அடைகாப்பது இந்த செல்களால் புரோட்டியோகிளிகான் தொகுப்பில் குறிப்பிடத்தக்க அதிகரிப்பை ஏற்படுத்துகிறது. TGF-பீட்டாவுடன் சாதாரண காண்ட்ரோசைட்டுகளைத் தூண்டுவது பல நாட்கள் அடைகாத்த பிறகுதான் புரோட்டியோகிளிகான் தொகுப்பில் அதிகரிப்புக்கு காரணமாகிறது. TGF-பீட்டாவின் செல்வாக்கின் கீழ் செல் பினோடைப் மாறுவதற்கு இந்த நேரம் அவசியமாக இருக்கலாம் (எடுத்துக்காட்டாக, புரோட்டியோகிளிகான்களின் பிரிவுமயமாக்கல் என்று அழைக்கப்படுவதில் மாற்றத்திற்கு: புதிதாக உருவாக்கப்பட்ட புரோட்டியோகிளிகான்கள் காண்ட்ரோசைட்டுகளைச் சுற்றி மட்டுமே உள்ளூர்மயமாக்கப்படுகின்றன).

வளர்ச்சி காரணி தொகுப்பை செயல்படுத்துதல், குறிப்பாக TGF-பீட்டா, சிறுநீரகம் மற்றும் கல்லீரல் ஃபைப்ரோஸிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்திலும், காயம் குணப்படுத்தும் போது வடு உருவாவதிலும் ஒரு முக்கிய இணைப்பாகும் என்பது அறியப்படுகிறது. இன் விட்ரோவில் காண்ட்ரோசைட்டுகளில் அதிகரித்த சுமை TGF-பீட்டாவின் உயர் உற்பத்திக்கு வழிவகுக்கிறது, அதே நேரத்தில் மூட்டு அசையாமைக்குப் பிறகு புரோட்டியோகிளைகான் தொகுப்பு குறைவதை TGF-பீட்டா சமன் செய்யலாம். சுமை மாற்றங்களுக்கு ஏற்ப தழுவல் பொறிமுறையாக மூட்டுகளின் விளிம்பு மண்டலத்தில் TGF-பீட்டா ஆஸ்டியோஃபைட் உருவாவதைத் தூண்டுகிறது. மூட்டு சேதத்திற்கு பதிலளிக்கும் விதமாக சினோவியத்தில் மிதமான அழற்சி செயல்முறையை ஏற்படுத்தும் IL-1, மாற்றப்பட்ட பினோடைப்புடன் காண்ட்ரோசைட்டுகளின் உருவாக்கத்தை ஊக்குவிக்கிறது, இது அதிகப்படியான அளவை உருவாக்குகிறது.

அதிக செறிவுகளில் மறுசீரமைப்பு TGF-பீட்டாவின் உள்ளூர் ஊசிகளை மீண்டும் மீண்டும் செலுத்துவது C57B1 எலிகளில் கீல்வாதத்தின் வளர்ச்சிக்கு வழிவகுத்தது - மனித கீல்வாதத்தின் சிறப்பியல்பு ஆஸ்டியோஃபைட்டுகளின் உருவாக்கம் மற்றும் "அலை அலையான எல்லை" மண்டலத்தில் புரோட்டியோகிளிகான்களின் குறிப்பிடத்தக்க இழப்பு.

அதிகப்படியான TGF-பீட்டா குருத்தெலும்புகளில் அறியப்பட்ட மாற்றங்களை எவ்வாறு ஏற்படுத்துகிறது என்பதைப் புரிந்து கொள்ள, TGF-β வெளிப்பாடு ஒரு சிறப்பியல்பு காண்ட்ரோசைட் பினோடைப்பைத் தூண்டுகிறது என்பதைக் கவனத்தில் கொள்ள வேண்டும், இது தொகுக்கப்பட்ட புரோட்டியோகிளிகான்களின் துணைப்பிரிவில் மாற்றம் மற்றும் ECM கூறுகளின் இயல்பான ஒருங்கிணைப்பை சீர்குலைக்கிறது. IGF-1 மற்றும் TGF-பீட்டா இரண்டும் ஆல்ஜினேட்டில் வளர்க்கப்பட்ட காண்ட்ரோசைட்டுகளால் புரோட்டியோகிளிகான் தொகுப்பைத் தூண்டுகின்றன, ஆனால் பிந்தையது புரோட்டியோகிளிகான்களின் பிரிவுமயமாக்கல் என்று அழைக்கப்படுவதையும் தூண்டுகிறது. மேலும், TGF-பீட்டா செயல்படுத்தப்பட்ட காண்ட்ரோசைட்டுகளில் கொலாஜனேஸ்-3 (MMP-13) அளவை அதிகரிப்பதாகக் கண்டறியப்பட்டது, இது TGF-பீட்டா என்ற பொதுவான கருத்துக்கு முரணானது, மாறாக, அழிவுகரமான புரோட்டீஸ்களின் வெளியீட்டைக் குறைக்கும் ஒரு காரணியாகும். இருப்பினும், TGF-பீட்டா தூண்டப்பட்ட MMP-13 தொகுப்பு OA இன் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் ஈடுபட்டுள்ளதா என்பது தெரியவில்லை. TGF-பீட்டா புரோட்டியோகிளிகான்களின் தொகுப்பைத் தூண்டுவது மட்டுமல்லாமல், தசைநார்கள் மற்றும் தசைநாண்களில் அவற்றின் படிவை ஊக்குவிக்கிறது, விறைப்பை அதிகரிக்கிறது மற்றும் மூட்டுகளில் இயக்க வரம்பைக் குறைக்கிறது.

BMPகள் TGF-பீட்டா சூப்பர்ஃபாமிலியின் உறுப்பினர்கள். அவற்றில் சில (BMP-2, BMP-7, மற்றும் BMP-9) காண்ட்ரோசைட்டுகளால் புரோட்டியோகிளிகான்களின் தொகுப்பைத் தூண்டும் பண்புகளைக் கொண்டுள்ளன. BMPகள் செல் மேற்பரப்பில் உள்ள குறிப்பிட்ட ஏற்பிகளுடன் பிணைப்பதன் மூலம் அவற்றின் விளைவுகளைச் செலுத்துகின்றன; TGF-பீட்டா மற்றும் BMPகளின் சமிக்ஞை பாதைகள் சற்று வேறுபடுகின்றன. TGF-பீட்டாவைப் போலவே, BMPகளும் செரின்/த்ரியோனைன் கைனேஸ் ஏற்பி சிக்கலான வகை I மற்றும் II வழியாக சமிக்ஞை செய்கின்றன. இந்த வளாகத்தில், வகை II ஏற்பி டிரான்ஸ்-பாஸ்போரிலேட்டட் செய்யப்பட்டு வகை I ஏற்பியை செயல்படுத்துகிறது, இது சமிக்ஞையை ஸ்மாட்ஸ் எனப்படும் சமிக்ஞை மூலக்கூறுகளுக்கு கடத்துகிறது. சிக்னலைப் பெற்ற பிறகு, ஸ்மாட்ஸ் விரைவாக பாஸ்போரிலேட்டட் செய்யப்படுகிறது. BMP சிக்னலிங் பாதையில், ஸ்மாட்ஸ்-1, -5 மற்றும் -8 பாஸ்போரிலேட்டட் செய்யப்பட்டவை என்றும், TGF-பீட்டா சிக்னலிங் பாதையில், ஸ்மாட்ஸ்-2 மற்றும் ஸ்மாட்ஸ்-3 பாஸ்போரிலேட்டட் செய்யப்பட்டவை என்றும் தற்போது அறியப்படுகிறது. பின்னர் பெயரிடப்பட்ட ஸ்மாட்ஸ் ஸ்மாட்-4 உடன் இணைகின்றன, இது TGF-பீட்டா சூப்பர்ஃபாமிலியின் அனைத்து உறுப்பினர்களின் சமிக்ஞை பாதைகளுக்கும் பொதுவானது. இந்த உண்மை TGF-பீட்டா சூப்பர்ஃபாமிலியின் உறுப்பினர்களில் குறுக்கு-செயல்பாடுகள் இருப்பதையும், பொதுவான கூறுகளுக்கு போட்டியிடுவதன் மூலம் TGF-பீட்டா மற்றும் BMP சமிக்ஞை பாதைகளின் பரஸ்பர தடுப்பின் நிகழ்வையும் விளக்குகிறது. சிறிது காலத்திற்கு முன்பு, ஸ்மாட் புரதங்களின் மற்றொரு வகை அடையாளம் காணப்பட்டது, இது ஸ்மாட்-6 மற்றும் -7 ஆல் குறிப்பிடப்படுகிறது. இந்த மூலக்கூறுகள் TGF-பீட்டா மற்றும் BMP சமிக்ஞை பாதைகளின் கட்டுப்பாட்டாளர்களாக செயல்படுகின்றன.

புரோட்டியோகிளைகான் தொகுப்பில் CMP இன் தூண்டுதல் விளைவு நீண்ட காலமாக அறியப்பட்டிருந்தாலும், செல் வேறுபாட்டை ஏற்படுத்துதல், கால்சிஃபிகேஷன் மற்றும் எலும்பு திசு உருவாக்கத்தைத் தூண்டுதல் போன்ற CMP யின் அறியப்பட்ட திறன் காரணமாக மூட்டு குருத்தெலும்பு செயல்பாட்டை ஒழுங்குபடுத்துவதில் அவற்றின் பங்கு சர்ச்சைக்குரியதாகவே உள்ளது. காண்ட்ரோசைட்டுகளின் வேறுபட்ட பினோடைப்பைப் பராமரிக்கவும், அவற்றின் பெருக்கம் மற்றும் ஹைபர்டிராஃபியைக் கட்டுப்படுத்தவும் CMP ஏற்பி வகை II உடன் CMP இன் தொடர்பு அவசியம் என்று M. Enomoto-Iwamoto et al. (1998) காட்டியது. LZ Sailor et al. (1996) படி, CMP-2 காண்ட்ரோசைட்டுகளின் பினோடைப்பை 4 வாரங்களுக்கு அவற்றின் ஹைபர்டிராஃபியை ஏற்படுத்தாமல் பராமரிக்கிறது. CMP-7 (ஆஸ்டியோஜெனிக் புரதம்-1 ஐ ஒத்திருக்கிறது) ஆல்ஜினேட்டில் வளர்க்கப்பட்ட மூட்டு குருத்தெலும்புகளின் முதிர்ந்த காண்ட்ரோசைட்டுகளின் பினோடைப்பை நீண்ட காலமாக பராமரிக்கிறது.

எலிகளின் முழங்கால் மூட்டுகளில் KMP-2 மற்றும் -9 அறிமுகப்படுத்தப்பட்டதால் புரோட்டியோகிளைகான் தொகுப்பு 300% அதிகரித்தது, இது TGF-பீட்டாவை விட கணிசமாக அதிகமாகும். இருப்பினும், தூண்டுதல் விளைவு தற்காலிகமானது, மேலும் சில நாட்களுக்குப் பிறகு தொகுப்பின் அளவு ஆரம்ப நிலைக்குத் திரும்பியது. TGF-பீட்டா புரோட்டியோகிளைகான் தொகுப்பின் நீண்டகால தூண்டுதலை ஏற்படுத்தியது, இது TGF-பீட்டாவின் தானியங்கு தூண்டல் மற்றும் இந்த காரணிக்கு காண்ட்ரோசைட்டுகளின் உணர்திறன் காரணமாக இருக்கலாம்.

TGF-பீட்டா காண்டிரோபைட்டுகளின் உருவாக்கத்திற்கு பொறுப்பாகும், இது அதன் செயல்பாட்டின் விரும்பத்தகாத விளைவாகக் கருதப்படலாம், KMP-2 காண்டிரோபைட்டுகளின் உருவாக்கத்தையும் ஊக்குவிக்கிறது, ஆனால் மூட்டு விளிம்பின் வேறுபட்ட பகுதியில் (முக்கியமாக வளர்ச்சித் தட்டின் பகுதியில்).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

குருத்தெலும்பு உருவவியல் புரதங்கள்

குருத்தெலும்பு உருவவியல் புரதங்கள் (CMP-1 மற்றும் -2) ஆகியவை TGF-பீட்டா சூப்பர்ஃபாமிலியின் பிற உறுப்பினர்களாகும், அவை மூட்டு வளர்ச்சியின் போது குருத்தெலும்பு திசுக்களை உருவாக்குவதற்கு அவசியமானவை. CMP-1 மரபணுவில் ஏற்படும் பிறழ்வுகள் காண்ட்ரோடிஸ்பிளாசியாவை ஏற்படுத்துகின்றன. CMPகள் மிகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட, குருத்தெலும்பு-இலக்கு சுயவிவரத்தைக் கொண்டிருக்கலாம். TGF-பீட்டா மற்றும் CMPகள் காண்ட்ரோசைட்டுகளைத் தூண்டினாலும், அவை பல செல்களில் செயல்படலாம், எனவே குருத்தெலும்பு பழுதுபார்க்க அவற்றின் பயன்பாடு பக்க விளைவுகளுடன் தொடர்புடையதாக இருக்கலாம். இரண்டு வகையான CMPகளும் ஆரோக்கியமான மற்றும் ஆஸ்டியோஆர்த்ரிடிக் மூட்டுகளின் குருத்தெலும்புகளில் காணப்படுகின்றன மற்றும் நொதிச் சிதைவுக்குப் பிறகு மூட்டு குருத்தெலும்பு ECM ஐ சரிசெய்வதை ஊக்குவிக்கின்றன, ஒரு சாதாரண பினோடைப்பைப் பராமரிக்கின்றன.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

வளர்ச்சி காரணிகளின் சினெர்ஜிசம்

ஒரு வளர்ச்சி காரணி தன்னைத்தானே தூண்டிக் கொள்ள முடியும், அதே போல் மற்ற வளர்ச்சி காரணிகளும், இந்த தொடர்பு நேர்த்தியாக ஒழுங்குபடுத்தப்படுகிறது. எடுத்துக்காட்டாக, FGF மற்ற வளர்ச்சி காரணிகளுடன் சேர்ந்து ஒரு அதிர்ச்சிகரமான குறைபாட்டிற்குப் பிறகு மூட்டு குருத்தெலும்புக்கு மிகவும் பயனுள்ள சரிசெய்தலை வழங்குகிறது. IGF-1, TGF-beta உடன் இணைந்து, காண்ட்ரோசைட்டுகளை செயற்கை முறையில் வளர்க்கும்போது அவற்றின் இயல்பான பினோடைப்பை கணிசமாகத் தூண்டுகிறது. TGF-beta, IGF-1 மற்றும் IGF-BP உற்பத்தியைத் தடுக்கிறது, மேலும் IGF-1 ஏற்பியை டிபாஸ்போரிலேட் செய்கிறது, IGF-1 பிணைப்பைத் தூண்டுகிறது என்பது நிரூபிக்கப்பட்டது. அப்படியே இருக்கும் எலி குருத்தெலும்புகளில், பல வளர்ச்சி காரணிகளுடன் IGF-1 இன் சினெர்ஜிசத்தின் நிகழ்வு கண்டறியப்பட்டது. இருப்பினும், IGF-1 க்கு காண்ட்ரோசைட்டுகளின் பலவீனமான பதிலை மற்ற வளர்ச்சி காரணிகளுடன் இணைந்து பயன்படுத்துவதன் மூலம் சமன் செய்ய முடியாது.

அனபோலிக் மற்றும் அழிவுகரமான சைட்டோகைன்களின் தொடர்பு

வளர்ச்சி காரணிகள் IL-1 உடன் சிக்கலான தொடர்புகளை வெளிப்படுத்துகின்றன. எடுத்துக்காட்டாக, காண்ட்ரோசைட்டுகளை FGF க்கு முன்கூட்டியே வெளிப்படுத்துவது IL-1 வெளிப்பாட்டிற்குப் பிறகு புரோட்டீஸ் வெளியீட்டை அதிகரிக்கிறது, ஒருவேளை அதிகரித்த IL-1 ஏற்பி வெளிப்பாடு மூலம். PDGF IL-1-சார்ந்த புரோட்டீஸ் வெளியீட்டையும் தூண்டுகிறது, ஆனால் இது IL-1-மத்தியஸ்த புரோட்டியோகிளிகான் தொகுப்பின் தடுப்பைக் குறைக்கிறது. சில வளர்ச்சி காரணிகள் ஒரே நேரத்தில் குருத்தெலும்பு பழுதுபார்ப்பைத் தூண்டி அதன் அழிவை ஊக்குவிக்கும் என்பதைக் குறிக்கலாம். IGF-1 மற்றும் TGF-β போன்ற பிற வளர்ச்சி காரணிகள் மூட்டு மேட்ரிக்ஸ் தொகுப்பைத் தூண்டுகின்றன மற்றும் IL-1-மத்தியஸ்த மூட்டு குருத்தெலும்பு அழிவைத் தடுக்கின்றன, இது அவற்றின் செயல்பாடு திசு பழுதுபார்ப்புடன் மட்டுமே தொடர்புடையது என்பதைக் குறிக்கிறது. இந்த தொடர்பு IL-1 க்கு காண்ட்ரோசைட் முன் வெளிப்பாட்டிலிருந்து சுயாதீனமாக உள்ளது. சுவாரஸ்யமாக, IL-1 மற்றும் TGF-பீட்டாவின் விளைவுகளின் இயக்கவியல் வேறுபட்டிருக்கலாம்: மூட்டு குருத்தெலும்பு சிதைவை அடக்கும் TGF-பீட்டாவின் திறன் TIMP mRNA இல் அதன் மெதுவான செயல்பாட்டின் மூலம் பலவீனப்படுத்தப்படுகிறது. மறுபுறம், TGF-பீட்டா இல்லாத நிலையில் hNOC மற்றும் NO அளவுகளில் அதிகரிப்பு காணப்படுகிறது. காண்ட்ரோசைட்டுகளால் புரோட்டியோகிளைகான் தொகுப்பில் IL-1 இன் அடக்கும் விளைவின் NO-சார்பு காரணமாக, விவோவில் புரோட்டியோகிளைகான் சிதைவுடன் ஒப்பிடும்போது, IL-1-சார்ந்த புரோட்டியோகிளைகான் தொகுப்பைத் தடுப்பதற்கு TGF-பீட்டாவின் குறிப்பிடத்தக்க வலுவான எதிர்ப்பை நாம் ஏன் கவனிக்கிறோம் என்பதை இது விளக்கக்கூடும்.

எலிகளில் IL-1 மற்றும் வளர்ச்சி காரணிகளுடன் உள்-மூட்டுக்குள் செலுத்தப்பட்ட ஒரு ஆய்வில், TGF-பீட்டா, மூட்டு குருத்தெலும்பு புரோட்டியோகிளிகான் தொகுப்பின் IL-1-மத்தியஸ்த தடுப்பை கணிசமாக எதிர்க்கிறது என்பது நிரூபிக்கப்பட்டது, அதே நேரத்தில் CMP-2 அத்தகைய எதிர்விளைவை ஏற்படுத்த இயலாது: CMP-2 இன் அதிக செறிவுகளில் கூட அதன் தூண்டுதல் திறன் IL-1 ஆல் முழுமையாகத் தடுக்கப்பட்டது. குறிப்பாக, IL-1 இல்லாத நிலையில், CMP-2 TGF-பீட்டாவை விட மிகவும் தீவிரமாக புரோட்டியோகிளிகான் தொகுப்பைத் தூண்டியது.

புரோட்டியோகிளைகான் தொகுப்பில் அதன் விளைவைத் தவிர, TGF-பீட்டா, குருத்தெலும்பு புரோட்டியோகிளைகான் உள்ளடக்கத்தில் IL-1-தூண்டப்பட்ட குறைப்பையும் கணிசமாக பாதிக்கிறது. IL-1 மற்றும் TGF-பீட்டாவின் ஒப்பீட்டு செறிவைப் பொறுத்து புரோட்டியோகிளைகான் உள்ளடக்கம் குறையவோ அல்லது அதிகரிக்கவோ வாய்ப்புள்ளது. சுவாரஸ்யமாக, மேலே விவரிக்கப்பட்ட IL-1 மற்றும் TGF-பீட்டாவின் எதிர்விளைவு குருத்தெலும்பின் தடிமனில் காணப்பட்டது, ஆனால் இந்த நிகழ்வு மூட்டு மேற்பரப்புகளின் விளிம்புகளில் உள்ள காண்ட்ரோஃபைட்டுகளுக்கு அருகில் காணப்படவில்லை. காண்ட்ரோஃபைட் உருவாக்கம் TGF-β ஆல் தூண்டப்படுகிறது, இது பெரியோஸ்டியத்தில் உள்ள காண்ட்ரோஜெனிக் செல்களைப் பாதிக்கிறது, இதனால் காண்ட்ரோபிளாஸ்ட்கள் மற்றும் புரோட்டியோகிளைகான் படிவு உருவாகிறது. வெளிப்படையாக, இந்த காண்ட்ரோபிளாஸ்ட்கள் IL-1 க்கு உணர்திறன் கொண்டவை அல்ல.

HL Glansbeek மற்றும் பலர் (1998) சைமோசன் தூண்டப்பட்ட மூட்டுவலி (அதாவது, "தூய" IL-1-தூண்டப்பட்ட வீக்கத்தின் மாதிரியில்) உள்ள எலிகளின் மூட்டுகளில் புரோட்டியோகிளிகான் தொகுப்பை அடக்குவதற்கு TGF-பீட்டா மற்றும் KMP-2 இன் திறனை ஆய்வு செய்தனர். TGF-பீட்டாவின் உள்-மூட்டு நிர்வாகம் வீக்கத்தால் ஏற்படும் புரோட்டியோகிளிகான் தொகுப்பை அடக்குவதை கணிசமாக எதிர்த்தது, அதே நேரத்தில் KMP-2 இந்த IL-1-சார்ந்த செயல்முறையை எதிர்க்க கிட்டத்தட்ட முடியவில்லை. ஆய்வு செய்யப்பட்ட விலங்குகளின் முழங்கால் மூட்டுக்குள் TGF-β இன் மீண்டும் மீண்டும் ஊசி போடுவது காண்ட்ரோசைட்டுகளால் புரோட்டியோகிளிகான் தொகுப்பை கணிசமாகத் தூண்டியது, வீக்கத்தால் குறைக்கப்பட்ட குருத்தெலும்புகளில் இருக்கும் புரோட்டியோகிளிகான்களைப் பாதுகாக்க பங்களித்தது, ஆனால் அழற்சி செயல்முறையை அடக்கவில்லை.

விலங்குகளில் ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸின் சோதனை மாதிரிகளைப் பயன்படுத்தி காண்ட்ரோசைட்டுகளின் புரோட்டியோகிளிகான்-தொகுப்பு செயல்பாட்டைப் படிக்கும்போது, அழற்சி மாதிரிகளுக்கு மாறாக, OA இன் ஆரம்ப கட்டங்களில் புரோட்டியோகிளிகான்களின் தொகுப்பின் உள்ளடக்கம் மற்றும் தூண்டுதலில் அதிகரிப்பு எப்போதும் குறிப்பிடப்பட்டுள்ளது, இதில் குறிப்பிடத்தக்க தொகுப்பு தடுப்பு (IL-1-சார்ந்த செயல்முறை) காணப்படுகிறது. அனபோலிக் காரணிகளின் அதிகரித்த செயல்பாடு, குறிப்பாக ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸில் காணப்படும் வளர்ச்சி காரணிகள், IL-1 போன்ற அடக்கி சைட்டோகைன்களின் விளைவை நடுநிலையாக்குகிறது. வளர்ச்சி காரணிகளில், TGF-பீட்டா மிக முக்கியமானது; இந்த செயல்பாட்டில் KMP-2 குறிப்பிடத்தக்க பங்கை வகிக்க வாய்ப்பில்லை. IGF-1 இன் விட்ரோவில் புரோட்டியோகிளிகான் தொகுப்பைத் தூண்ட முடியும் என்றாலும், IGF-1 இன் உள்ளூர் பயன்பாட்டுடன் இந்த சொத்து விவோவில் காணப்படவில்லை. இந்த வளர்ச்சி காரணியின் எண்டோஜெனஸ் நிலை உகந்ததாக இருப்பதால் இது இருக்கலாம். கீல்வாதத்தின் பிந்தைய கட்டங்களில், புரோட்டியோகிளைகான் தொகுப்பைத் தடுப்பதற்கான அறிகுறிகள் தோன்றும், இது IL-1 இன் ஆதிக்கச் செயலுடனும், செயல்பாடு குறைவதால் வளர்ச்சி காரணிகளின் இயலாமையுடனும் தொடர்புடையதாக இருக்கலாம்.

தன்னிச்சையான கீல்வாதத்துடன் கூடிய STR/ORT எலிகளில் வளர்ச்சி காரணி வெளிப்பாட்டின் பகுப்பாய்வு, சேதமடைந்த குருத்தெலும்புகளில் TGF-β மற்றும் IL-1 இன் mRNA அளவுகள் அதிகரித்திருப்பதைக் காட்டியது. மறைந்திருக்கும் வடிவத்திலிருந்து TGF-β ஐ செயல்படுத்துவது திசு பழுதுபார்ப்பின் ஒரு முக்கிய அங்கமாகும் என்பதைக் கவனத்தில் கொள்ள வேண்டும். ACL முயல்களில் TGF-β வகை II ஏற்பி வெளிப்பாட்டின் ஆய்வின் முடிவுகளால் TGF-β இன் பங்கைப் புரிந்துகொள்வது சிக்கலானது. கீல்வாதத்தின் தூண்டலுக்குப் பிறகு உடனடியாக, இந்த ஏற்பிகளின் குறைந்த அளவுகள் கண்டறியப்பட்டன, இது போதுமான TGF-β சமிக்ஞை இல்லை என்பதைக் குறிக்கிறது. சுவாரஸ்யமாக, TGF-β ஏற்பி வகை 11-குறைபாடுள்ள எலிகள் தன்னிச்சையான கீல்வாதத்தின் அறிகுறிகளைக் காட்டின, இது குருத்தெலும்பு பழுதுபார்ப்பு மோசமடைதல் மற்றும் கீல்வாதத்தின் வளர்ச்சியில் TGF-β சமிக்ஞையின் முக்கிய பங்கையும் குறிக்கிறது.

முடக்கு வாதம் அல்லது ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸ் உள்ள நோயாளிகளின் மூட்டுகளில் வளர்ச்சி காரணிகளின் முழுமையான உள்ளடக்கம், இந்த நோய்களின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் அவற்றின் சாத்தியமான பங்கைக் குறிக்கலாம். இருப்பினும், ஆஸ்டியோஆர்த்ரோசிஸ் மற்றும் முடக்கு வாதம் உள்ள மூட்டுகளில் அதிக செறிவு வளர்ச்சி காரணிகள் காணப்பட்டாலும், இரண்டு நோய்களிலும் சிதைவு மற்றும் பழுதுபார்க்கும் செயல்முறைகளின் தன்மை முற்றிலும் வேறுபட்டது. இந்த நோய்களின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் முக்கிய பங்கு வகிக்கும் பிற, இன்னும் அடையாளம் காணப்படாத காரணிகள் இருக்கலாம், அல்லது ஆய்வு செய்யப்பட்ட நிகழ்வுகளின் பிற அம்சங்கள் மூட்டு திசுக்களில் சிதைவு மற்றும் பழுதுபார்க்கும் செயல்முறைகளின் போக்கை தீர்மானிக்கின்றன (எடுத்துக்காட்டாக, காண்ட்ரோசைட்டுகளின் மேற்பரப்பில் சில ஏற்பிகளின் வெளிப்பாடு, புரதங்களை பிணைக்கும் கரையக்கூடிய ஏற்பிகள் அல்லது அனபோலிக் மற்றும் அழிவு காரணிகளின் ஏற்றத்தாழ்வு).