அமைப்பு ரீதியான அழற்சி மறுமொழி நோய்க்குறி மற்றும் செப்சிஸ்

வீக்கம் என்பது உள்ளூர் சேதத்திற்கு ஒரு பொதுவான பாதுகாப்பு எதிர்வினையாகும். வீக்கத்தின் தன்மை குறித்த பார்வைகளின் பரிணாமம், சேதப்படுத்தும் காரணிகளின் விளைவுகளுக்கு உடலின் எதிர்வினையின் அடிப்படை பொது உயிரியல் கருத்துகளின் வளர்ச்சியைப் பெரும்பாலும் பிரதிபலிக்கிறது. புதிய தரவுகளின் பொதுமைப்படுத்தல், செப்சிஸ், கடுமையான தீக்காயம் மற்றும் இயந்திர அதிர்ச்சி, அழிவுகரமான கணைய அழற்சி போன்ற பல முக்கியமான நிலைமைகளின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தின் அடிப்படையிலான ஒரு பொதுவான நோயியல் செயல்முறையாக வீக்கத்தைப் பற்றிய ஒரு தரமான புதிய அளவிலான புரிதலை அடைய அனுமதித்துள்ளது.

வீக்கத்தின் நவீன கருத்துகளின் முக்கிய உள்ளடக்கம்

உள்ளூர் சேதத்திற்கு உடலின் பாதுகாப்பு வழிமுறைகளின் எதிர்வினையால் ஏற்படும் அழற்சி தகவமைப்பு தன்மையைக் கொண்டுள்ளது. உள்ளூர் வீக்கத்தின் உன்னதமான அறிகுறிகள் - ஹைபிரீமியா, வெப்பநிலையில் உள்ளூர் அதிகரிப்பு, வீக்கம், வலி - இதனுடன் தொடர்புடையவை:

• போஸ்ட்கேபிலரி வீனல்களின் எண்டோடெலியல் செல்களின் உருவவியல்-செயல்பாட்டு மறுசீரமைப்பு,
• பிந்தைய கேபிலரி வீனல்களில் இரத்த உறைவு,
• லுகோசைட்டுகளின் ஒட்டுதல் மற்றும் டிரான்செண்டோதெலியல் இடம்பெயர்வு,
• நிரப்பு செயல்படுத்தல்,
• இயக்கவியல்,
• தமனிகளின் விரிவாக்கம்,
• மாஸ்ட் செல்களின் சிதைவு.

அழற்சி மத்தியஸ்தர்களில் ஒரு சிறப்பு இடம் சைட்டோகைன் வலையமைப்பால் ஆக்கிரமிக்கப்பட்டுள்ளது, இது நோயெதிர்ப்பு மற்றும் அழற்சி வினைத்திறனை செயல்படுத்தும் செயல்முறைகளைக் கட்டுப்படுத்துகிறது. சைட்டோகைன்களின் முக்கிய உற்பத்தியாளர்கள் டி-செல்கள் மற்றும் செயல்படுத்தப்பட்ட மேக்ரோபேஜ்கள், அத்துடன், பல்வேறு அளவுகளில், பிற வகையான லுகோசைட்டுகள், போஸ்ட்கேபில்லரி வீனல்களின் எண்டோதெலியோசைட்டுகள், த்ரோம்போசைட்டுகள் மற்றும் பல்வேறு வகையான ஸ்ட்ரோமல் செல்கள். சைட்டோகைன்கள் முதன்மையாக வீக்க மையத்திலும், வினைபுரியும் லிம்பாய்டு உறுப்புகளிலும் செயல்படுகின்றன, இறுதியில் பல பாதுகாப்பு செயல்பாடுகளைச் செய்கின்றன.

சிறிய அளவிலான மத்தியஸ்தர்கள் மேக்ரோபேஜ்கள் மற்றும் பிளேட்லெட்டுகளை செயல்படுத்தும் திறன் கொண்டவை, எண்டோதெலியத்திலிருந்து ஒட்டுதல் மூலக்கூறுகளின் வெளியீட்டையும் வளர்ச்சி ஹார்மோனின் உற்பத்தியையும் தூண்டுகின்றன. வளரும் கடுமையான கட்ட எதிர்வினை, அழற்சி எதிர்ப்பு மத்தியஸ்தர்களான இன்டர்லூகின்கள் IL-1, IL-6, IL-8, TNF, அத்துடன் அவற்றின் எண்டோஜெனஸ் எதிரிகளான IL-4, IL-10, IL-13, TNF க்கான கரையக்கூடிய ஏற்பிகளால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது, அவை அழற்சி எதிர்ப்பு மத்தியஸ்தர்கள் என்று அழைக்கப்படுகின்றன. சாதாரண நிலைமைகளின் கீழ், சார்பு மற்றும் அழற்சி எதிர்ப்பு மத்தியஸ்தர்களுக்கு இடையில் சமநிலையை பராமரிப்பது காயம் குணப்படுத்துதல், நோய்க்கிருமி நுண்ணுயிரிகளை அழித்தல் மற்றும் ஹோமியோஸ்டாசிஸை பராமரித்தல் ஆகியவற்றுக்கான முன்நிபந்தனைகளை உருவாக்குகிறது. கடுமையான வீக்கத்தில் முறையான தகவமைப்பு மாற்றங்கள் பின்வருமாறு:

• நியூரோஎண்டோகிரைன் அமைப்பின் அழுத்த வினைத்திறன்,
• காய்ச்சல்,
• வாஸ்குலர் மற்றும் எலும்பு மஜ்ஜை டிப்போக்களிலிருந்து நியூட்ரோபில்களை சுழற்சியில் வெளியிடுதல்,
• எலும்பு மஜ்ஜையில் அதிகரித்த லுகோபொய்சிஸ்,
• கல்லீரலில் கடுமையான கட்ட புரதங்களின் அதிகப்படியான உற்பத்தி,
• நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியின் பொதுவான வடிவங்களின் வளர்ச்சி.

இரத்தத்தில் உள்ள முக்கிய அழற்சி எதிர்ப்பு சைட்டோகைன்களின் சாதாரண செறிவு பொதுவாக 5-10 pg/ml ஐ விட அதிகமாக இருக்காது. கடுமையான உள்ளூர் வீக்கம் அல்லது அதன் போக்கைக் கட்டுப்படுத்தும் வழிமுறைகள் தோல்வியடைந்தால், சில சைட்டோகைன்கள் - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - முறையான சுழற்சியில் நுழையலாம், முதன்மை மையத்திற்கு அப்பால் நீண்ட தூர விளைவுகளை ஏற்படுத்தும். இந்த சந்தர்ப்பங்களில், இரத்தத்தில் அவற்றின் உள்ளடக்கம் சாதாரண மதிப்புகளை பல்லாயிரக்கணக்கான மற்றும் நூற்றுக்கணக்கான மடங்கு அதிகமாக இருக்கலாம். ஒழுங்குமுறை அமைப்புகள் ஹோமியோஸ்டாசிஸை பராமரிக்க முடியாதபோது, சைட்டோகைன்கள் மற்றும் பிற மத்தியஸ்தர்களின் அழிவு விளைவுகள் ஆதிக்கம் செலுத்தத் தொடங்குகின்றன, இது கேபிலரி எண்டோதெலியத்தின் ஊடுருவல் மற்றும் செயல்பாட்டை பலவீனப்படுத்துதல், DIC நோய்க்குறியின் ஆரம்பம், முறையான வீக்கத்தின் தொலைதூர குவியங்களின் உருவாக்கம் மற்றும் உறுப்பு செயலிழப்பு வளர்ச்சிக்கு வழிவகுக்கிறது. முறையான வீக்கத்தின் இரண்டாம் நிலை நகைச்சுவை காரணிகளில் கிட்டத்தட்ட அனைத்து அறியப்பட்ட எண்டோஜெனஸ் உயிரியல் ரீதியாக செயல்படும் பொருட்களும் அடங்கும்: நொதிகள், ஹார்மோன்கள், வளர்சிதை மாற்ற பொருட்கள் மற்றும் கட்டுப்பாட்டாளர்கள் (மொத்தம் 200 க்கும் மேற்பட்ட உயிரியல் ரீதியாக செயல்படும் பொருட்கள்).

மத்தியஸ்தர்களின் ஒருங்கிணைந்த விளைவுகள் முறையான அழற்சி மறுமொழி நோய்க்குறி (SIRS) ஐ உருவாக்குகின்றன.

அதன் வளர்ச்சியில் மூன்று முக்கிய கட்டங்கள் வேறுபடுத்தத் தொடங்கின.

நிலை 1. தொற்றுக்கு பதிலளிக்கும் விதமாக சைட்டோகைன்களின் உள்ளூர் உற்பத்தி

அழற்சி மத்தியஸ்தர்களில் ஒரு சிறப்பு இடம் சைட்டோகைன் வலையமைப்பால் ஆக்கிரமிக்கப்பட்டுள்ளது, இது நோயெதிர்ப்பு மற்றும் அழற்சி வினைத்திறனை செயல்படுத்தும் செயல்முறைகளை கட்டுப்படுத்துகிறது. சைட்டோகைன்களின் முக்கிய உற்பத்தியாளர்கள் டி-செல்கள் மற்றும் செயல்படுத்தப்பட்ட மேக்ரோபேஜ்கள், அத்துடன், பல்வேறு அளவுகளில், பிற வகையான லுகோசைட்டுகள், போஸ்ட்கேபில்லரி வீனல்களின் எண்டோதெலியோசைட்டுகள் (PCV), த்ரோம்போசைட்டுகள் மற்றும் பல்வேறு வகையான ஸ்ட்ரோமல் செல்கள். சைட்டோகைன்கள் முதன்மையாக வீக்கத்தின் மையத்திலும், வினைபுரியும் லிம்பாய்டு உறுப்புகளின் பிரதேசத்திலும் செயல்படுகின்றன, மேலும் இறுதியில் பல பாதுகாப்பு செயல்பாடுகளைச் செய்கின்றன, காயம் குணப்படுத்துதல் மற்றும் நோய்க்கிருமி நுண்ணுயிரிகளிலிருந்து உடல் செல்களைப் பாதுகாக்கும் செயல்முறைகளில் பங்கேற்கின்றன.

நிலை 2: சிறிய அளவிலான சைட்டோகைன்களை முறையான சுழற்சியில் வெளியிடுதல்.

சிறிய அளவிலான மத்தியஸ்தர்கள் மேக்ரோபேஜ்கள், பிளேட்லெட்டுகள், எண்டோதெலியத்திலிருந்து ஒட்டுதல் மூலக்கூறுகளை வெளியிடுதல் மற்றும் வளர்ச்சி ஹார்மோனின் உற்பத்தியை செயல்படுத்தும் திறன் கொண்டவை. வளரும் கடுமையான கட்ட எதிர்வினை, அழற்சி எதிர்ப்பு மத்தியஸ்தர்கள் (இன்டர்லூகின்கள் IL-1, IL-6, IL-8, கட்டி நெக்ரோசிஸ் காரணி (TNF), முதலியன) மற்றும் அவற்றின் எண்டோஜெனஸ் எதிரிகளான IL-4, IL-10, IL-13, TNF க்கான கரையக்கூடிய ஏற்பிகள் போன்றவற்றால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது, அவை அழற்சி எதிர்ப்பு மத்தியஸ்தர்கள் என்று அழைக்கப்படுகின்றன. சாதாரண நிலைமைகளின் கீழ், அழற்சி எதிர்ப்பு மற்றும் அழற்சி எதிர்ப்பு மத்தியஸ்தர்களுக்கு இடையே சமநிலை மற்றும் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட உறவுகளைப் பராமரிப்பதன் மூலம், காயம் குணப்படுத்துதல், நோய்க்கிருமி நுண்ணுயிரிகளை அழித்தல் மற்றும் ஹோமியோஸ்டாசிஸைப் பராமரித்தல் ஆகியவற்றுக்கான முன்நிபந்தனைகள் உருவாக்கப்படுகின்றன. கடுமையான வீக்கத்தின் போது ஏற்படும் முறையான தகவமைப்பு மாற்றங்களில் நியூரோஎண்டோகிரைன் அமைப்பின் அழுத்த வினைத்திறன், காய்ச்சல், வாஸ்குலர் மற்றும் எலும்பு மஜ்ஜை கிடங்குகளிலிருந்து நியூட்ரோபில்களை சுழற்சியில் வெளியிடுதல், எலும்பு மஜ்ஜையில் அதிகரித்த லுகோபாய்சிஸ், கல்லீரலில் கடுமையான கட்ட புரதங்களின் மிகை உற்பத்தி மற்றும் நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியின் பொதுவான வடிவங்களின் வளர்ச்சி ஆகியவை அடங்கும்.

நிலை 3. அழற்சி எதிர்வினையின் பொதுமைப்படுத்தல்

கடுமையான வீக்கம் அல்லது அதன் முறையான தோல்வி ஏற்பட்டால், சில வகையான சைட்டோகைன்கள் TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, மாற்றும் வளர்ச்சி காரணி ß, IFN-y (வைரஸ் தொற்றுகளில்) ஆகியவை முறையான சுழற்சியில் ஊடுருவி, அவற்றின் நீண்ட தூர விளைவுகளை செயல்படுத்த போதுமான அளவுகளில் குவிந்துவிடும். ஹோமியோஸ்டாசிஸை பராமரிக்க ஒழுங்குமுறை அமைப்புகளின் இயலாமை ஏற்பட்டால், சைட்டோகைன்கள் மற்றும் பிற மத்தியஸ்தர்களின் அழிவு விளைவுகள் ஆதிக்கம் செலுத்தத் தொடங்குகின்றன, இது கேபிலரி எண்டோதெலியத்தின் ஊடுருவல் மற்றும் செயல்பாட்டை பலவீனப்படுத்துகிறது, DIC நோய்க்குறியின் ஆரம்பம், முறையான வீக்கத்தின் தொலைதூர குவியங்கள் உருவாக்கம் மற்றும் மோனோ- மற்றும் பாலிஆர்கன் செயலிழப்பு வளர்ச்சிக்கு வழிவகுக்கிறது. நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தால் சேதப்படுத்தும் அல்லது சேதப்படுத்தும் திறன் கொண்டதாக உணரக்கூடிய ஹோமியோஸ்டாசிஸில் உள்ள எந்தவொரு தொந்தரவும், வெளிப்படையாக முறையான சேதத்திற்கான காரணிகளாகவும் செயல்படலாம்.

SVR நோய்க்குறியின் இந்த கட்டத்தில், சார்பு மற்றும் அழற்சி எதிர்ப்பு மத்தியஸ்தர்களின் தொடர்புகளின் நிலைப்பாட்டில் இருந்து, இரண்டு காலகட்டங்களை நிபந்தனையுடன் வேறுபடுத்துவது சாத்தியமாகும்.

முதல், ஆரம்ப காலம் என்பது மிகை அழற்சியின் காலமாகும், இது மிக அதிக செறிவுள்ள புரோஇன்ஃப்ளமேட்டரி சைட்டோகைன்கள், நைட்ரிக் ஆக்சைடு ஆகியவற்றின் வெளியீட்டால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது, இது அதிர்ச்சியின் வளர்ச்சி மற்றும் பல உறுப்பு செயலிழப்பு நோய்க்குறியின் (MOFS) ஆரம்ப உருவாக்கத்துடன் சேர்ந்துள்ளது. இருப்பினும், ஏற்கனவே இந்த கட்டத்தில், அழற்சி எதிர்ப்பு சைட்டோகைன்களின் ஈடுசெய்யும் வெளியீடு ஏற்படுகிறது, அவற்றின் சுரப்பு விகிதம், இரத்தம் மற்றும் திசுக்களில் செறிவு படிப்படியாக அழற்சி மத்தியஸ்தர்களின் உள்ளடக்கத்தில் இணையான குறைவுடன் அதிகரிக்கிறது. நோயெதிர்ப்பு திறன் இல்லாத உயிரணுக்களின் செயல்பாட்டு செயல்பாட்டில் குறைவுடன் இணைந்து ஒரு ஈடுசெய்யும் அழற்சி எதிர்ப்பு பதில் உருவாகிறது - "நோயெதிர்ப்பு முடக்கம்" காலம். சில நோயாளிகளில், மரபணு நிர்ணயம் அல்லது சுற்றுச்சூழல் காரணிகளால் மாற்றப்பட்ட வினைத்திறன் காரணமாக, ஒரு நிலையான அழற்சி எதிர்ப்பு எதிர்வினையின் உருவாக்கம் உடனடியாக பதிவு செய்யப்படுகிறது.

முறையான அழற்சிக்கும் "கிளாசிக்கல்" வீக்கத்திற்கும் இடையிலான அடிப்படை வேறுபாடுகள் முதன்மை மாற்றத்திற்கு ஒரு முறையான எதிர்வினையின் வளர்ச்சியில் வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன. இந்த வழக்கில், அழற்சி எதிர்ப்பு வழிமுறைகள் சேத காரணிகளை உள்ளூர்மயமாக்கும் பாதுகாப்பு செயல்பாட்டை இழந்து, அவை நோயியல் செயல்முறையின் முக்கிய உந்து சக்தியாகின்றன.

இரத்தத்தில் அழற்சி எதிர்ப்பு மத்தியஸ்தர்களின் குவிப்பு மற்றும் அதனுடன் உருவாகும் மருத்துவ மாற்றங்கள் SIRS ஆகக் கருதப்படுகின்றன. SIRS வடிவத்தில் வீக்கத்தின் தன்மை பற்றிய கருத்துக்களை முறைப்படுத்துவது ஒரு குறிப்பிட்ட அளவிற்கு தற்செயலானது; மருத்துவ பரிசோதனைகளின் போது செப்சிஸ் உள்ள நோயாளிகளின் குழுவை மிகவும் துல்லியமாக வரையறுக்கும் முயற்சியில் செப்சிஸ் நோய்க்குறியின் கருத்து அறிமுகப்படுத்தப்பட்டது. அடுத்த படி தீர்க்கமானதாக இருந்தது - செப்சிஸை வரையறுக்கும் பணியில் பணியாற்றி, 1991 ஆம் ஆண்டு அமெரிக்கன் காலேஜ் ஆஃப் செஸ்ட் பிசிஷியன்ஸ்/சொசைட்டி கிரிட்டிகல் கேர் மெடிசின் ஒருமித்த மாநாடு, வீக்கத் துறையில் அடிப்படை ஆராய்ச்சியை அடிப்படையாகக் கொண்டு, SIRS இன் கருத்தை வகுத்தது, அதன் குறிப்பிட்ட தன்மையின்மையை வலியுறுத்தியது.

செப்சிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கம்

1930 களில் IV டேவிடோவ்ஸ்கியால் செப்சிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கம் பற்றிய ஒரு உருவக வரையறை உருவாக்கப்பட்டது: "ஒரு தொற்று நோய் என்பது இருதரப்பு செயல்பாட்டின் ஒரு விசித்திரமான பிரதிபலிப்பாகும்; இது சாதாரணமான போதை அல்லது நச்சுப் பொருட்களைப் பயன்படுத்தி ஒரு "ஆக்கிரமிப்பாளரின்" தாக்குதலுடன் பொதுவானது எதுவுமில்லை.

தொற்றுக்கான காரணங்களை உயிரினத்தின் உடலியலில் தேட வேண்டும், நுண்ணுயிரிகளின் உடலியலில் அல்ல."

21 ஆம் நூற்றாண்டில் (2001) இந்த வரையறை PIRO கருத்தில் பிரதிபலித்தது, இது செப்சிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் 4 இணைப்புகளைக் குறிக்கிறது. பல்வேறு மரபணு காரணிகள் (டோல் போன்ற ஏற்பிகளின் மரபணு பாலிமார்பிசம், IL-1, TNF, CD14, முதலியன மரபணுக்களின் குறியீட்டின் பாலிமார்பிசம்), இணைந்த நோய்களின் இருப்பு, நோயெதிர்ப்புத் தடுப்பு, வயது காரணி, தொற்று, நோய்க்கிருமி காரணிகள், காயத்தின் உள்ளூர்மயமாக்கல், தொற்றுக்கு உடலின் பதில் - SVR நோய்க்குறி மற்றும் உறுப்பு செயலிழப்பு உள்ளிட்ட முன்கணிப்பு.

PIRO கருத்து

காரணி	பண்பு
முன்கணிப்பு	வயது, மரபணு காரணிகள், அதனுடன் தொடர்புடைய நோய்கள், நோயெதிர்ப்புத் தடுப்பு சிகிச்சை போன்றவை.
தொற்று (தொற்று)	நோய்க்கிருமியின் மூலத்தின் உள்ளூர்மயமாக்கல்
பதில்	தொற்று செயல்முறையின் மருத்துவ வெளிப்பாடுகள் (உடல் வெப்பநிலை, இதயத் துடிப்பு, லுகோசைட்டோசிஸின் அளவு, புரோகால்சிட்டோனின் செறிவு, சி-ரியாக்டிவ் புரதம் போன்றவை)
உறுப்பு செயலிழப்பு	உறுப்பு செயலிழப்பின் அளவை மதிப்பிடுவதற்கு S0FA அளவுகோல் பயன்படுத்தப்படுகிறது.

20 ஆம் நூற்றாண்டின் இறுதியில் செப்சிஸ் வளர்ச்சியின் நோய்க்குறியியல் வழிமுறைகள் பற்றிய பரிசோதனை ஆய்வுகள், செப்சிஸில் பல உறுப்பு செயலிழப்பு என்பது தொற்றுக்கு பதிலளிக்கும் விதமாக அழற்சி எதிர்ப்பு சைட்டோகைன்களின் ("அதிகப்படியான SIRS") ஆரம்பகால மற்றும் அதிகப்படியான உற்பத்தியின் விளைவாகும் என்ற முடிவுக்கு இட்டுச் சென்றது, ஆனால் ஆன்டி-சைட்டோகைன் சிகிச்சையின் தோல்விகள் இந்தக் கருத்தை கேள்விக்குள்ளாக்கியுள்ளன.

"புதிய" நோய்க்குறியியல் கருத்து ("குழப்பக் கோட்பாடு", ஜே மார்ஷல், 2000) பல்வேறு வகையான ஊடாடும் சார்பு மற்றும் அழற்சி எதிர்ப்பு வழிமுறைகளை பரிந்துரைக்கிறது. "முறையான அழற்சி எதிர்வினையின் அடிப்படையானது சார்பு மற்றும் அழற்சி எதிர்ப்பு மத்தியஸ்தர்களின் செயல் மட்டுமல்ல, ஊசலாட்ட பல அமைப்பு தொடர்புகளும் ஆகும். செப்சிஸில் உள்ள முறையான அழற்சி மறுமொழி நோய்க்குறி ஒரு சலிப்பான எதிர்வினை அல்ல, ஆனால் குழப்பத்தின் சிம்பொனி ஆகும்", மேலும் "செப்சிஸின் தீவிரத்தை நிர்ணயிப்பது நோய் எதிர்ப்பு சக்தியில் ஏற்றத்தாழ்வு மற்றும் தொற்று எதிர்ப்பு பாதுகாப்பின் அனைத்து எண்டோஜெனஸ் வழிமுறைகளின் மனச்சோர்வு ஆகும்".

செப்சிஸில் முறையான வீக்கத்தை செயல்படுத்துவது மேக்ரோபேஜ்களை செயல்படுத்துவதன் மூலம் தொடங்குகிறது. மேக்ரோபேஜ் மற்றும் நுண்ணுயிரி (தொற்று) இடையே உள்ள மத்தியஸ்தர் டோல்-போன்ற ஏற்பிகள் (TLR) என்று அழைக்கப்படுகிறார்கள், இதன் துணை வகைகள் ஒவ்வொன்றும் ஒரு குறிப்பிட்ட நோய்க்கிருமிகளின் நோய்க்கிருமி காரணிகளுடன் தொடர்பு கொள்கின்றன (எடுத்துக்காட்டாக, TLR வகை 2 பெப்டைட்கிளைகான், லிபோடைகோயிக் அமிலம், பூஞ்சைகளின் செல் சுவர் போன்றவற்றுடன் தொடர்பு கொள்கிறது, TLR வகை 4 - கிராம்-எதிர்மறை பாக்டீரியாவின் லிபோபோலிசாக்கரைடுடன்).

கிராம்-நெகட்டிவ் செப்சிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கம் மிகவும் நன்கு ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளது. கிராம்-நெகட்டிவ் பாக்டீரியாவின் செல் சுவரின் லிப்போபோலிசாக்கரைடு (LPS) முறையான இரத்த ஓட்டத்தில் நுழையும் போது, அது லிப்போபோலிசாக்கரைடு-பிணைப்பு புரதத்தை (LPS-BP) பிணைக்கிறது, இது LPS ஐ மேக்ரோபேஜ்களின் CD14 ஏற்பிகளுக்கு மாற்றுகிறது, LPS க்கு மேக்ரோபேஜ் பதிலை 1000 மடங்கு அதிகரிக்கிறது. பல இடைத்தரகர்கள் மூலம் TLR4 மற்றும் MD2 புரதத்துடன் கூடிய வளாகத்தில் உள்ள CD14 ஏற்பி, அணுக்கரு காரணி கப்பா B (NFKB) தொகுப்பை செயல்படுத்துகிறது, இது புரோஇன்ஃப்ளமேட்டரி சைட்டோகைன்கள் - TNF மற்றும் IL-1 ஆகியவற்றின் தொகுப்புக்கு காரணமான மரபணுக்களின் படியெடுத்தலை மேம்படுத்துகிறது.

அதே நேரத்தில், இரத்த ஓட்டத்தில் அதிக அளவு லிப்போபாலிசாக்கரைடு இருப்பதால், LPS மற்றும் மேக்ரோபேஜ்களுக்கு இடையிலான "புரோஇன்ஃப்ளமேட்டரி" மத்தியஸ்தர்கள் அழற்சி எதிர்ப்புப் பாத்திரத்தை வகிக்கின்றன, நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியை மாற்றியமைக்கின்றன ("குழப்பக் கோட்பாடு"). இதனால், LPS-SB இரத்த ஓட்டத்தில் அதிகப்படியான LPS ஐ பிணைக்கிறது, மேக்ரோபேஜ்களுக்கு தகவல் பரிமாற்றத்தைக் குறைக்கிறது, மேலும் கரையக்கூடிய ஏற்பி CD14 மோனோசைட்-பிணைக்கப்பட்ட LPS ஐ லிப்போபுரோட்டின்களுக்கு மாற்றுவதை மேம்படுத்துகிறது, அழற்சி எதிர்வினையைக் குறைக்கிறது.

செப்சிஸில் முறையான அழற்சியை பண்பேற்றம் செய்வதற்கான பாதைகள் வேறுபட்டவை மற்றும் நடைமுறையில் ஆய்வு செய்யப்படாதவை, ஆனால் சில சூழ்நிலைகளில் "அழற்சிக்கு எதிரான" இணைப்புகள் ஒவ்வொன்றும் இந்த "குழப்பத்தில்" ஒரு "அழற்சி எதிர்ப்பு" இணைப்பாக மாறுகின்றன.

தொற்று எதிர்ப்பு பாதுகாப்பின் ஒரு குறிப்பிட்ட அல்லாத காரணி நிரப்பு அமைப்பின் செயல்படுத்தல் ஆகும், மேலும் நிரப்பு செயல்படுத்தலின் கிளாசிக்கல் மற்றும் மாற்று பாதைகளுக்கு கூடுதலாக, சமீபத்திய ஆண்டுகளில் லெக்டின் பாதை அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளது, இதில் மேனோஸ்-பிணைப்பு லெக்டின் (MBL) செரின் புரோட்டீஸ்கள் (MBL/MASP) கொண்ட ஒரு வளாகத்தில் ஒரு நுண்ணுயிர் செல்லுடன் பிணைக்கிறது, C3 ஐ நேரடியாகப் பிரித்து, நிரப்பு அமைப்பை குறிப்பாக செயல்படுத்துவதில்லை.

இரத்த ஓட்டத்தில் TNF மற்றும் IL-1 இன் செறிவு அதிகரிப்பது, செப்சிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் முக்கிய இணைப்புகளின் அடுக்கைத் தொடங்கும் தூண்டுதலாக மாறுகிறது: நைட்ரிக் ஆக்சைடு (II) தொகுப்பில் அதிகரிப்புடன் தூண்டக்கூடிய NO சின்தேஸை செயல்படுத்துதல், உறைதல் அடுக்கை செயல்படுத்துதல் மற்றும் ஃபைப்ரினோலிசிஸின் தடுப்பு, நுரையீரலின் கொலாஜன் மேட்ரிக்ஸுக்கு சேதம், அதிகரித்த எண்டோடெலியல் ஊடுருவல் போன்றவை.

இரத்தத்தில் IL-1, TNF செறிவு அதிகரிப்பது தூண்டக்கூடிய NO சின்தேஸை செயல்படுத்துகிறது, இது நைட்ரிக் ஆக்சைடு (II) தொகுப்பில் அதிகரிப்புக்கு வழிவகுக்கிறது. பின்வரும் விளைவுகளால் செப்சிஸில் உறுப்பு செயலிழப்பு வளர்ச்சிக்கு இது காரணமாகிறது: ஃப்ரீ ரேடிக்கல்களின் அதிகரித்த வெளியீடு, அதிகரித்த ஊடுருவல் மற்றும் ஷண்ட், நொதி செயல்பாட்டில் ஏற்படும் மாற்றங்கள், மைட்டோகாண்ட்ரியல் செயல்பாட்டைத் தடுப்பது, அதிகரித்த அப்போப்டோசிஸ், லுகோசைட் ஒட்டுதலைத் தடுப்பது, பிளேட்லெட்டுகளின் ஒட்டுதல் மற்றும் திரட்டுதல்.

TNF மற்றும் IL-1, அத்துடன் குவியத்தில் கீமோஆட்ராக்டர்கள் இருப்பது, வீக்க குவியத்திற்கு லுகோசைட்டுகளின் இடம்பெயர்வுக்கு வழிவகுக்கிறது, ஒட்டுதல் காரணிகளின் தொகுப்பு (ஒருங்கிணைப்புகள், செலக்டின்கள்), புரோட்டீஸ்கள், ஃப்ரீ ரேடிக்கல்கள், லுகோட்ரியன்கள், எண்டோதெலின்கள், ஈகோசனாய்டுகள் சுரக்க வழிவகுக்கிறது. இது எண்டோதெலியத்திற்கு சேதம், வீக்கம், ஹைப்பர்கோகுலேஷன் ஆகியவற்றிற்கு வழிவகுக்கிறது, மேலும் இந்த விளைவுகள், லுகோசைட்டுகளின் இடம்பெயர்வு, அவற்றின் ஒட்டுதல் மற்றும் சிதைவை மேம்படுத்தி, தீய வட்டத்தை மூடுகின்றன.

லிம்போபீனியா, அழற்சிக்கு எதிரான T-உதவியாளர்கள் 1 ஐ அழற்சி எதிர்ப்பு T-உதவியாளர்கள் 2 ஆக "மறுவேறுபாடு" செய்தல் மற்றும் அதிகரித்த அப்போப்டோசிஸ் ஆகியவை SIRS இல் இரத்தத்தின் லிம்போசைட் பரம்பரையின் கோளாறுகளின் சிறப்பியல்புகளாகும்.

இரத்தத்தில் TNF, IL-1.6 செறிவு அதிகரிப்பு, திசு காரணி IL-6 மற்றும் திசு காரணி அதிகரிப்புடன் தந்துகி எண்டோதெலியத்திற்கு சேதம் ஏற்படுவதால் செப்சிஸில் ஹீமோஸ்டாசிஸ் அமைப்பின் தொந்தரவுகள் தூண்டப்படுகின்றன. காரணி VII ஐ செயல்படுத்துவதன் மூலம் உறைதலின் வெளிப்புற பொறிமுறையை செயல்படுத்துகிறது, TNF இயற்கையான ஆன்டிகோகுலண்டுகளைத் தடுக்கிறது (புரதம் C, ஆன்டித்ரோம்பின் III, முதலியன) மற்றும் ஃபைப்ரினோலிசிஸை சீர்குலைக்கிறது [(உதாரணமாக, பிளாஸ்மினோஜென் ஆக்டிவேட்டர் இன்ஹிபிட்டர்-1 (PAI-1) செயல்படுத்துவதால்].

இவ்வாறு, செப்சிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில், நுண் சுழற்சி கோளாறுகளின் 3 முக்கிய இணைப்புகள் வேறுபடுகின்றன: தொற்றுக்கான அழற்சி எதிர்வினை (தந்துகி எண்டோதெலியத்தில் நியூட்ரோபில்களின் ஒட்டுதல், தந்துகி "கசிவு", எண்டோடெலியல் சேதம்), உறைதல் அடுக்கை செயல்படுத்துதல் மற்றும் ஃபைப்ரினோலிசிஸைத் தடுப்பது.

அமைப்பு ரீதியான அழற்சி எதிர்வினை மற்றும் உறுப்பு செயலிழப்பு

உள்ளூர் வீக்கம், செப்சிஸ், கடுமையான செப்சிஸ் மற்றும் செப்டிக் ஷாக் ஆகியவை பாக்டீரியா, வைரஸ் அல்லது பூஞ்சை தொற்று காரணமாக ஏற்படும் வீக்கத்திற்கு உடலின் எதிர்வினையில் ஒரே சங்கிலியில் உள்ள இணைப்புகளாகும். கடுமையான செப்சிஸ் மற்றும் செப்டிக் ஷாக் ஆகியவை தொற்றுக்கான உடலின் SIRS இன் குறிப்பிடத்தக்க பகுதியாகும் மற்றும் உறுப்புகள் மற்றும் அவற்றின் அமைப்புகளின் செயலிழப்புடன் கூடிய முறையான அழற்சியின் முன்னேற்றத்தின் விளைவாக உருவாகின்றன.

பொதுவாக, நவீன அறிவின் நிலைப்பாட்டில் இருந்து, உறுப்பு செயலிழப்பின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கம் 10 தொடர்ச்சியான படிகளை உள்ளடக்கியது.

முறையான அழற்சியை செயல்படுத்துதல்

பாக்டீரியா, வைரஸ் அல்லது பூஞ்சை படையெடுப்பு, எந்தவொரு இயற்கையின் அதிர்ச்சி, இஸ்கெமியா-ரிப்பர்ஃபியூஷன் நிகழ்வு, பாரிய திசு சேதம், குடலில் இருந்து பாக்டீரியாக்கள் இடமாற்றம் ஆகியவற்றின் பின்னணியில் SIRS உருவாகிறது.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

தொடக்க காரணிகளை செயல்படுத்துதல்

முறையான செயல்படுத்தும் காரணிகளில் உறைதல் புரதங்கள், பிளேட்லெட்டுகள், மாஸ்ட் செல்கள், தொடர்பு செயல்படுத்தும் அமைப்புகள் (பிராடிகினின் உற்பத்தி) மற்றும் நிரப்பு செயல்படுத்தல் ஆகியவை அடங்கும்.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

நுண் சுழற்சி அமைப்பில் மாற்றங்கள்

வாசோடைலேஷன் மற்றும் அதிகரித்த வாஸ்குலர் ஊடுருவல். உள்ளூர் வீக்கத்தில், இந்த மாற்றங்களின் நோக்கம் பாகோசைட்டுகள் சேதமடைந்த இடத்திற்கு ஊடுருவுவதை எளிதாக்குவதாகும். SV செயல்படுத்தும் விஷயத்தில், முறையான வாஸ்குலர் தொனியில் குறைவு மற்றும் முதன்மை குவியத்திலிருந்து தொலைவில் உள்ள வாஸ்குலர் எண்டோடெலியத்திற்கு சேதம் ஏற்படுகிறது.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

கீமோகைன்கள் மற்றும் கீமோஆட்ராக்டர்களின் உற்பத்தி

கீமோகைன்கள் மற்றும் கீமோஆட்ராக்டர்களின் முக்கிய விளைவுகள்:

• நியூட்ரோபில் விளிம்பு,
• மோனோசைட்டுகள், லிம்போசைட்டுகள் மற்றும் வேறு சில செல் மக்களிடமிருந்து அழற்சிக்கு எதிரான சைட்டோகைன்களின் (TNF-a, IL-1, IL-6) வெளியீடு,
• அழற்சி எதிர்ப்பு எதிர்வினையை செயல்படுத்துதல் (சாத்தியமானால்)

நியூட்ரோபில்களை எண்டோதெலியத்துடன் விளிம்புபடுத்துதல் ("ஒட்டுதல்").

உள்ளூர் வீக்கத்தில், கீமோஆட்ரக்டன்ட் சாய்வு நியூட்ரோபில்களை காயத்தின் மையத்திற்கு நோக்குநிலைப்படுத்துகிறது, அதேசமயம் SV இன் வளர்ச்சியில், செயல்படுத்தப்பட்ட நியூட்ரோபில்கள் பல்வேறு உறுப்புகள் மற்றும் திசுக்களில் உள்ள பெரிவாஸ்குலர் இடைவெளிகளில் பரவுகின்றன.

மோனோசைட்டுகள்/மேக்ரோபேஜ்களின் முறையான செயல்படுத்தல்.

நுண் சுழற்சி படுக்கைக்கு சேதம்

SV இன் துவக்கமானது, ஃப்ரீ ரேடிக்கல் ஆக்சிஜனேற்ற செயல்முறைகளை செயல்படுத்துவதோடு, சேதமடைந்த இடத்தில் பிளேட்லெட்டுகளின் உள்ளூர் செயல்படுத்தலுடன் எண்டோதெலியத்திற்கு சேதம் ஏற்படுகிறது.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

திசு ஊடுருவல் கோளாறுகள்

எண்டோதெலியத்திற்கு சேதம் ஏற்படுவதாலும், மைக்ரோத்ரோம்போசிஸ் ஏற்படுவதாலும், நுண் சுழற்சியின் சில பகுதிகளில் பெர்ஃப்யூஷன் குறைவதாலும், இரத்த ஓட்டம் முற்றிலுமாக நின்று போகலாம்.

குவிய நெக்ரோசிஸ்

நுண் சுழற்சிப் படுக்கையின் சில பகுதிகளில் இரத்த ஓட்டம் முற்றிலுமாக நிறுத்தப்படுவது உள்ளூர் நெக்ரோசிஸுக்கு காரணமாகும். ஸ்பிளாங்க்னிக் பேசினின் உறுப்புகள் குறிப்பாக பாதிக்கப்படக்கூடியவை.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

வீக்கத்தைத் தூண்டும் காரணிகளை மீண்டும் செயல்படுத்துதல்

SV இன் விளைவாக ஏற்படும் திசு நெக்ரோசிஸ், அதன் மறுசெயல்பாட்டைத் தூண்டுகிறது. இந்த செயல்முறை தன்னியக்க வினையூக்கியாக மாறுகிறது, தொற்று மையத்தின் தீவிரமான சுகாதாரம், அல்லது இரத்தப்போக்கு நிறுத்தப்படுதல் அல்லது மற்றொரு முதன்மை சேதப்படுத்தும் காரணியை நீக்குதல் போன்ற நிலைமைகளில் கூட தன்னைத்தானே ஆதரிக்கிறது.

அதிகப்படியான வாசோடைலேஷன், அதிகரித்த வாஸ்குலர் ஊடுருவல் மற்றும் மாரடைப்பு செயலிழப்பு ஆகியவற்றின் விளைவாக செப்டிக் ஷாக் ஏற்படுகிறது, ஏனெனில் மாரடைப்பு பீட்டா- மற்றும் ஆல்பா-அட்ரினெர்ஜிக் ஏற்பி செயல்பாட்டைத் தடுப்பது (ஐனோட்ரோபிக் மற்றும் க்ரோனோட்ரோபிக் பதிலின் வரம்பு), கார்டியோமயோசைட்டுகளில் NO இன் மனச்சோர்வு விளைவு, எண்டோஜெனஸ் கேடகோலமைன்களின் செறிவு அதிகரிப்பு, ஆனால் சூப்பர்ஆக்ஸிடேஸால் ஆக்சிஜனேற்றம் காரணமாக செயல்திறன் குறைதல், பீட்டா-அட்ரினெர்ஜிக் ஏற்பிகளின் அடர்த்தி குறைதல், பலவீனமான Ca2+ போக்குவரத்து, Ca2+ க்கு மயோஃபிப்ரில்களின் உணர்திறன் குறைதல், முன்னேறுதல், செப்டிக் ஷாக் உறுப்புகள் மற்றும் திசுக்களின் ஹைப்போபெர்ஃபியூஷனுக்கு வழிவகுக்கிறது, மல்டிபிள் ஸ்களீரோசிஸ் மற்றும் இறப்பு.

செப்சிஸில் மத்தியஸ்தர் அடுக்கின் சமநிலையின்மை எண்டோடெலியல் சேதம் மற்றும் குறிப்பிடத்தக்க ஹீமோடைனமிக் தொந்தரவுகளுக்கு வழிவகுக்கிறது:

• இதய வெளியீட்டை அதிகரிக்கவும்,
• மொத்த புற வாஸ்குலர் எதிர்ப்பில் குறைவு,
• உறுப்பு இரத்த ஓட்டத்தின் மறுபகிர்வு,
• மாரடைப்பு சுருக்கத்தில் குறைவு.

அதிகப்படியான வாசோடைலேஷன், அதிகரித்த வாஸ்குலர் ஊடுருவல் மற்றும் கடுமையான ஹைபோடென்ஷன் ஆகியவற்றால் செப்டிக் ஷாக் ஏற்படுகிறது, இது உறுப்பு மற்றும் திசு ஹைப்போபெர்ஃபியூஷன், மல்டிபிள் ஸ்களீரோசிஸ் மற்றும் மரணத்திற்கு வழிவகுக்கிறது.

உறுப்பு-அமைப்பு செயலிழப்புக்கு தற்போது ஒருங்கிணைந்த, பொதுவாக ஏற்றுக்கொள்ளப்பட்ட அளவுகோல்கள் எதுவும் இல்லை. அன்றாட மருத்துவ நடைமுறைக்கு மிகவும் ஏற்றுக்கொள்ளக்கூடிய அளவுகோல்கள் A Baue et al. மற்றும் SOFA இன் அளவுகோல்கள் ஆகும்.

செப்சிஸில் உறுப்பு செயலிழப்புக்கான அளவுகோல்கள் (2000)

அமைப்பு, உறுப்பு	மருத்துவ மற்றும் ஆய்வக அளவுருக்கள்
இருதய அமைப்பு	மருத்துவ மற்றும் ஆய்வக அளவுகோல்கள்: ஹைபோவோலீமியா சரி செய்யப்பட்டாலும், சிஸ்டாலிக் இரத்த அழுத்தம் <90 மிமீ எச்ஜி அல்லது சராசரி இரத்த அழுத்தம் <70 மிமீ எச்ஜி
சிறுநீர் அமைப்பு	போதுமான அளவு நிரப்புதலுடன் 1 மணி நேரத்திற்கு <0.5 மிலி/கிலோ/மணிக்கு சிறுநீர் வெளியீடு அல்லது கிரியேட்டினின் அளவு சாதாரண மதிப்பை விட இரண்டு மடங்கு அதிகரிக்கிறது.
சுவாச அமைப்பு	RD/TO, <250, அல்லது ரேடியோகிராஃபில் இருதரப்பு ஊடுருவல்கள் இருப்பது அல்லது இயந்திர காற்றோட்டம் தேவை.
கல்லீரல்	2 நாட்களுக்கு 20 μmol/l க்கு மேல் பிலிரூபின் அளவுகளில் அதிகரிப்பு அல்லது டிரான்ஸ்மினேஸ் செயல்பாட்டில் இயல்பை விட இரண்டு மடங்கு அல்லது அதற்கு மேல் அதிகரிப்பு.
உறைதல் அமைப்பு	3 நாட்களுக்குள் பிளேட்லெட் எண்ணிக்கை <100,000 மிமீ3 அல்லது அதிகபட்ச மதிப்பிலிருந்து 50% குறைவு
வளர்சிதை மாற்றக் கோளாறு	PH <7.3, அடிப்படை பற்றாக்குறை >50 mEq/L, பிளாஸ்மா லாக்டேட் உள்ளடக்கம் இயல்பை விட 1.5 மடங்கு அதிகம்
சிஎன்எஸ்	கிளாஸ்கோ அளவுகோலில் 15 புள்ளிகளுக்கும் குறைவானது

SOFA (செப்சிஸ் உறுப்பு செயலிழப்பு மதிப்பீடு) அளவுகோல், உறுப்பு-அமைப்பு கோளாறுகளின் தீவிரத்தை அளவு அடிப்படையில் தீர்மானிக்க அனுமதிக்கிறது. SOFA அளவில் பூஜ்ஜிய மதிப்பு என்பது உறுப்பு செயலிழப்பு இல்லாததைக் குறிக்கிறது. இன்று, குறைந்தபட்ச கூறு அளவுருக்கள் கொண்ட SOFA அளவின் தகவல் முக்கியத்துவம் மிகவும் முழுமையான அறிவியல் உறுதிப்படுத்தலைக் கொண்டுள்ளது, இது பெரும்பாலான உள்நாட்டு மருத்துவ நிறுவனங்களில் இதைப் பயன்படுத்துவதை சாத்தியமாக்குகிறது.

உறுப்பு-அமைப்பு செயலிழப்புக்கான ஆபத்து காரணிகள்:

• முதுமை,
• கடுமையான இணைந்த நோயியல்,
• நாள்பட்ட குடிப்பழக்கம்,
• APACHE-II பொது நிலை தீவிரத்தன்மை குறியீடு 15 புள்ளிகளுக்கு மேல்,
• முறையான அழற்சியின் விரைவான பொதுமைப்படுத்தலுக்கு மரபணு முன்கணிப்பு.

செப்சிஸில் நோயியல் சேதத்தின் சங்கிலியின் தொடக்கத்தில் இருக்கும் உறுப்பு பொதுவாக நுரையீரல் ஆகும். பெரிட்டோனிட்டிஸின் பின்னணியில் கடுமையான செப்சிஸில், ALI சராசரியாக 40-60% வழக்குகளில் ஏற்படுகிறது, மேலும் அதன் மிகக் கடுமையான வடிவம் - ARDS - 25-42% வழக்குகளில் கண்டறியப்படுகிறது. 83.7% வழக்குகளில் பிற உறுப்புகள் / அமைப்புகளின் செயல்பாட்டு தோல்வி ALI இன் பின்னணியில் உணரப்படுகிறது. இது சம்பந்தமாக, மிகவும் பாதிக்கப்படக்கூடிய உறுப்பு சிறுநீரகங்கள்; கடுமையான வயிற்று செப்சிஸ் உள்ள 94.8% நோயாளிகளில் சிறுநீரக செயலிழப்பு (RD) MOF இன் ஒரு அங்கமாக செயல்படுகிறது. ஒலிகுரியா 1-3 நாட்களுக்குள் மிக எளிதாக அகற்றப்பட்டால், சிறுநீரகங்களின் நைட்ரஜன்-வெளியேற்ற செயல்பாட்டின் மீறல் நீண்ட காலத்திற்கு நீடிக்கும்.

வயிற்றுப் புண் உள்ள நோயாளிகளில் மூன்றில் ஒரு பங்கினருக்கு கடுமையான கல்லீரல் செயலிழப்பு நோய்க்குறி பதிவு செய்யப்படுகிறது, குறைவாகவே - செப்சிஸின் பிற மருத்துவ வடிவங்களில். கல்லீரல் செயலிழப்பு அறிகுறிகள் எப்போதும் மற்ற உறுப்புகளின் ஏற்கனவே உள்ள செயல்பாட்டு தோல்வியின் பின்னணியில் உருவாகின்றன, பெரும்பாலும் பல உறுப்பு நோய்க்குறி APL + APD அல்லது அதிர்ச்சி + APL + APD ஆகியவற்றின் பின்வரும் சேர்க்கைகளுடன் இணைகின்றன.

பலவீனமான உணர்வு - என்செபலோபதி நோய்க்குறி - செப்சிஸ் வளர்ச்சியின் இரண்டாவது நாளில் சராசரியாக ஏற்படுகிறது மற்றும் ஏற்கனவே உள்ள MODS நோய்க்குறி உள்ள வயதான மற்றும் வயதான நோயாளிகளுக்கு இது மிகவும் பொதுவானது. செயல்பாட்டு உறுப்பு மற்றும் ஹோமியோஸ்டேடிக் கோளாறுகளின் தீவிரம், தமனி ஹைபோடென்ஷன் மற்றும் ஹைபோக்ஸீமியாவின் ஒட்டுமொத்த விளைவுகள் என்செபலோபதியின் வளர்ச்சியில் குறிப்பிடத்தக்க பங்கைக் கொண்டுள்ளன. ARDS போலல்லாமல், இதன் விளைவாக ஏற்படும் நனவு கோளாறுகளின் காலம் 5-6 நாட்களுக்கு மேல் இல்லை.

அதன் மிகவும் பொதுவான வடிவத்தில், PON இன் வளர்ச்சியின் வரிசை இதுபோல் தெரிகிறது: ALI ± அதிர்ச்சி -» SPD -» என்செபலோபதி -» கடுமையான கல்லீரல் செயலிழப்பு நோய்க்குறி.

வயிற்றுப் பகுதியில் ஏற்படும் செப்சிஸில் உறுப்பு செயலிழப்பின் முக்கிய அம்சம், முதன்மை மையத்தின் பிற உள்ளூர்மயமாக்கல்களுக்கு மாறாக, பல உறுப்பு நோய்க்குறியின் தீவிரம் மற்றும் அதன் கட்டமைப்பில் அதிக எண்ணிக்கையிலான அமைப்புகளின் ஈடுபாடு ஆகும். செப்டிக் அதிர்ச்சிக்கான ஆபத்து காரணிகள்:

• முதுமை,
• இருதய அமைப்பின் கடுமையான இணக்க நோயியல்,
• நாள்பட்ட கல்லீரல் நோய்கள்,
• ARASNE-I குறியீடு >17 புள்ளிகள்,
• கிராம்-எதிர்மறை நுண்ணுயிரிகளால் ஏற்படும் பாக்டீரியா.

நோயின் கடுமையான காலகட்டத்தில் செப்சிஸ் உள்ள நோயாளிகளின் மரணத்திற்கு ரிஃப்ராக்டரி செப்டிக் ஷாக் மற்றும் முற்போக்கான MOD ஆகியவை முக்கிய காரணங்களாகும். MOD செயல்பாட்டில் ஈடுபடும் உறுப்புகளின் எண்ணிக்கையில் அதிகரிப்பு நோயின் அபாயத்தை அதிகரிக்கிறது, மேலும் தொற்று செயல்முறை உறுப்பு செயலிழப்பின் வளர்ச்சியில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. ஆரம்பத்தில் இருந்ததைத் தவிர, உறுப்பு செயலிழப்பின் வளர்ச்சி, இறப்பு அபாயத்தை 15-20% அதிகரிக்கிறது. இரண்டு அமைப்புகளில் தோல்வியுடன் செப்சிஸில் சராசரி இறப்பு விகிதம் 30-40% ஆகும்.

பாக்டீரியா மற்றும் செப்சிஸ்

பாக்டீரியா என்பது முறையான இரத்த ஓட்டத்தில் ஒரு பாக்டீரியா தொற்று முகவர் இருப்பது, இது செப்சிஸின் சாத்தியமான ஆனால் கட்டாயமற்ற வெளிப்பாடுகளில் ஒன்றாகும். மேலே குறிப்பிடப்பட்ட செப்சிஸ் அளவுகோல்கள் முன்னிலையில், பாக்டீரியா இல்லாதது நோயறிதலைப் பாதிக்கக்கூடாது. இரத்த மாதிரி நுட்பத்தை மிகவும் கவனமாகக் கடைப்பிடித்து, நுண்ணுயிரிகளைக் கண்டறிவதற்கான நவீன தொழில்நுட்பங்களைப் பயன்படுத்தினாலும், மிகவும் கடுமையான நோயாளிகளில் பாக்டீரியா பதிவு செய்யும் அதிர்வெண், ஒரு விதியாக, 45% ஐ விட அதிகமாக இல்லை. நோயாளிக்கு முறையான அழற்சி நோய்க்குறியின் மருத்துவ மற்றும் ஆய்வக உறுதிப்படுத்தல் இல்லாத நிலையில் இரத்த ஓட்டத்தில் உள்ள நுண்ணுயிரிகளைக் கண்டறிவது நிலையற்ற பாக்டீரியாவாகக் கருதப்பட வேண்டும்.

பாக்டீரியா கண்டறிதலின் மருத்துவ முக்கியத்துவம் பின்வருமாறு:

• நோயறிதலை உறுதிப்படுத்துதல் மற்றும் தொற்று செயல்முறையின் காரணத்தை தீர்மானித்தல்,
• செப்சிஸ் வளர்ச்சியின் பொறிமுறையின் சான்றுகள் (எ.கா., வடிகுழாய் தொடர்பான தொற்று),
• நோயியல் செயல்முறையின் தீவிரத்தை மதிப்பீடு செய்தல் (சில சூழ்நிலைகளுக்கு, எடுத்துக்காட்டாக, K நிமோனியா, P ஏருகினோசாவைக் கண்டறியும் போது),
• பாக்டீரியா எதிர்ப்பு சிகிச்சை முறையைத் தேர்ந்தெடுப்பதற்கான நியாயப்படுத்தல்,
• சிகிச்சையின் செயல்திறனை மதிப்பீடு செய்தல்.

[ 44 ], [ 45 ]

முறையான அழற்சியின் மருத்துவ மற்றும் ஆய்வக அளவுகோல்கள்

SIRS இன் மருத்துவ மற்றும் ஆய்வக அறிகுறிகள் குறிப்பிட்டவை அல்ல, அதன் வெளிப்பாடுகள் மிகவும் எளிமையான நோயறிதல் அளவுருக்களால் வகைப்படுத்தப்படுகின்றன:

• உடலின் ஹைப்பர்- அல்லது தாழ்வெப்பநிலை,
• டச்சிப்னியா,
• டாக்ரிக்கார்டியா,
• இரத்தத்தில் உள்ள லுகோசைட்டுகளின் எண்ணிக்கையில் மாற்றம்.

SIRS நோய்க்குறியின் நோயறிதல், அட்டவணையில் பட்டியலிடப்பட்டுள்ள நான்கு மருத்துவ மற்றும் ஆய்வக அளவுருக்களில் குறைந்தது இரண்டின் பதிவை அடிப்படையாகக் கொண்டது.

செப்சிஸ் மற்றும் செப்டிக் அதிர்ச்சிக்கான நோயறிதல் அளவுகோல்கள்

நோயியல் செயல்முறை	மருத்துவ மற்றும் ஆய்வக பண்புகள்
SIRS என்பது பல்வேறு வலுவான எரிச்சலூட்டும் பொருட்களின் (தொற்று, அதிர்ச்சி, அறுவை சிகிச்சை போன்றவை) விளைவுகளுக்கு உடலின் ஒரு முறையான எதிர்வினையாகும்.	பின்வரும் இரண்டு அல்லது அதற்கு மேற்பட்ட அறிகுறிகளால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது: உடல் வெப்பநிலை >38 C அல்லது <36 'C; இதய துடிப்பு >90/நிமிடம்; சுவாச வீதம் >20/நிமிடம் அல்லது ஹைப்பர்வென்டிலேஷன் (PaCO2 <32 mm Hg); இரத்த லிகோசைட்டுகள் >12x10 9 /ml, அல்லது <4x10 9 /ml அல்லது முதிர்ச்சியடையாத வடிவங்கள் >10%
செப்சிஸ் - நுண்ணுயிர் படையெடுப்பிற்கான SIRS	தொற்று மையத்தின் இருப்பு மற்றும் முறையான அழற்சி எதிர்வினை நோய்க்குறியின் 2 அல்லது அதற்கு மேற்பட்ட அறிகுறிகள்.
கடுமையான செப்சிஸ்	உறுப்பு செயலிழப்பு, ஹைபோடென்ஷன் மற்றும் திசு ஊடுருவல் கோளாறுகள் ஆகியவற்றுடன் இணைந்த செப்சிஸ். பிந்தையவற்றின் வெளிப்பாடுகளில் அதிகரித்த லாக்டேட் செறிவு, ஒலிகுரியா மற்றும் கடுமையான நனவு குறைபாடு ஆகியவை அடங்கும்.
செப்டிக் ஷாக்	திசு மற்றும் உறுப்பு ஹைப்போபெர்ஃபியூஷன் அறிகுறிகளுடன் கூடிய கடுமையான செப்சிஸ், தமனி ஹைபோடென்ஷன், உட்செலுத்துதல் சிகிச்சையால் அகற்ற முடியாது.
பல உறுப்பு செயலிழப்பு/செயல்பாடு குறைபாடு நோய்க்குறி (MODS)	2 அல்லது அதற்கு மேற்பட்ட அமைப்புகளின் செயலிழப்பு
ஒளிவிலகல் செப்டிக் அதிர்ச்சி	போதுமான உட்செலுத்துதல் இருந்தபோதிலும் தமனி சார்ந்த ஹைபோடென்ஷன் தொடர்கிறது; ஐனோட்ரோபிக் மற்றும் வாசோபிரசர் ஆதரவின் பயன்பாடு.

SIRS அளவுகோல்களின் (குறைந்த விவரக்குறிப்பு) குறைபாடு இருந்தபோதிலும், அவற்றின் உணர்திறன் 100% ஐ அடைகிறது. எனவே, SIRS நோய்க்குறியைக் கண்டறிவதன் முக்கிய நடைமுறை அர்த்தம், மருத்துவரிடம் கவலையை ஏற்படுத்தும் நோயாளிகளின் குழுவை அடையாளம் காண்பதாகும், இதற்கு சிகிச்சை தந்திரோபாயங்களை மறுபரிசீலனை செய்வது மற்றும் சரியான நேரத்தில் மற்றும் போதுமான சிகிச்சைக்கு தேவையான சரியான நோயறிதல் தேடல் தேவைப்படுகிறது.

பொதுவான உயிரியல் பார்வையில், செப்சிஸ் என்பது SIRS இன் மருத்துவ வடிவங்களில் ஒன்றாகும், அங்கு ஒரு நுண்ணுயிரி சேதத்தைத் தொடங்கும் காரணியாக செயல்படுகிறது. எனவே, செப்சிஸ் என்பது பல்வேறு தோற்றங்களின் (பாக்டீரியா, வைரஸ், பூஞ்சை) தொற்றுக்கு பொதுவான (முறையான) அழற்சியின் வடிவத்தில் உடலின் எதிர்வினையை அடிப்படையாகக் கொண்ட ஒரு நோயியல் செயல்முறையாகும்.

செப்சிஸின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கம் குறித்த இந்தக் கண்ணோட்டத்தின் மருத்துவ விளக்கத்தின் விளைவாக, அமெரிக்க மார்பு மருத்துவர்கள் கல்லூரி மற்றும் தீவிர சிகிச்சை நிபுணர்கள் சங்கத்தின் (ACCP/SCCS) ஒருமித்த மாநாட்டால் முன்மொழியப்பட்ட வகைப்பாடு மற்றும் நோயறிதல் அளவுகோல்கள் இருந்தன.

SIRS அளவுகோல்களின் குறைந்த விவரக்குறிப்பு, தொற்று மற்றும் தொற்று அல்லாத நோய்க்குறியின் தோற்றத்தின் வேறுபட்ட நோயறிதலுக்கான அணுகுமுறைகளை உருவாக்க வழிவகுத்துள்ளது. இன்றுவரை, இந்த நோக்கத்திற்காக சிறந்த நோயறிதல் சோதனை, நேரடி அளவீடு அல்லது அரை-அளவு விரைவான சோதனையைப் பயன்படுத்தி இரத்தத்தில் உள்ள புரோகால்சிட்டோனின் உள்ளடக்கத்தை தீர்மானிப்பதாகும். பாக்டீரியா அல்லது பூஞ்சை செப்சிஸுடன் இரத்தத்தில் புரோகால்சிட்டோனின் செறிவு அதிகரிக்கிறது.

செப்சிஸ் நோய் கண்டறிதல்

தற்போது, இரண்டாம் நிலை நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டையும் அதன் அளவையும் கண்டறிய முடியும், அதே போல் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தின் நிலையை மாறும் வகையில் மதிப்பிட முடியும். இருப்பினும், இறுதி அளவுகோல்கள் எதுவும் இல்லை.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

நோயறிதலுக்குப் பயன்படுத்தப்படும் குறிகாட்டிகளுக்கான தேவைகள்

• நடைமுறையில் அணுகக்கூடியதாக இருக்க வேண்டும்,
• நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தின் பல்வேறு இணைப்புகளின் நிலையை புறநிலையாக பிரதிபலிக்கிறது,
• சிகிச்சையின் போது நோயாளியின் மருத்துவ நிலையில் ஏற்படும் மாற்றங்களுக்கு மாறும் வகையில் பதிலளிக்கவும்.

மிகவும் மோசமான நோயாளிகளில் நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டைக் கண்டறிய பரிந்துரைக்கப்படும் ஆய்வக சோதனைகள்:

• லிம்போசைட்டுகள், HLA-DR மோனோசைட்டுகள் மற்றும் அப்போப்டொடிக் லிம்போசைட்டுகளின் முழுமையான எண்ணிக்கையை தீர்மானித்தல்,
• இரத்தத்தில் உள்ள இம்யூனோகுளோபுலின்கள் M, C, A இன் உள்ளடக்கம்,
• நியூட்ரோபில்களின் பாகோசைடிக் செயல்பாடு.

நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டைக் கண்டறிவதற்கான அளவுகோல்கள்^

• புற இரத்தத்தில் முழுமையான லிம்போசைட் எண்ணிக்கை 1.4x10 ⁹ /l க்கும் குறைவாக,
• HLA-DR-நேர்மறை மோனோசைட்டுகளின் எண்ணிக்கை 20% க்கும் குறைவாக உள்ளது, அப்போப்டொடிக் லிம்போசைட்டுகள் - 10% க்கும் அதிகமாக,
• இரத்தத்தில் உள்ள உள்ளடக்கத்தில் 1.5 மடங்குக்கும் அதிகமாக (0.7-2.1 கிராம்/லி) குறைவு மற்றும் 9-15 கிராம்/லிக்குக் கீழே, பாகோசைட்டோசிஸின் ஆரம்ப கட்டங்களில் நியூட்ரோபில்களின் பாகோசைடிக் குறியீடு (PI 5 நிமிடம் - 10% க்கும் கீழே).

முழுமையான இரத்த எண்ணிக்கையில் உள்ள லிம்போசைட்டுகளின் முழுமையான எண்ணிக்கையைக் கணக்கிடுவது ஒவ்வொரு மருத்துவமனையிலும் கிடைக்கிறது, மேலும் இது மிகவும் தகவலறிந்ததாகும். 1.0x10 ⁹ / l க்கும் குறைவான லிம்போசைட்டுகளின் குறைவு நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டைக் குறிக்கிறது. HLA-DR- நேர்மறை மோனோசைட்டுகள் மற்றும் அப்போப்டொடிக் லிம்போசைட்டுகளை (CD 95) தீர்மானிப்பதும் தகவலறிந்ததாகும், ஆனால் இந்த முறை குறைவாக அணுகக்கூடியது, ஏனெனில் இது ஓட்டம் சைட்டோஃப்ளூரோமெட்ரியைப் பயன்படுத்தி மேற்கொள்ளப்படுகிறது. இரத்தத்தில் உள்ள இம்யூனோகுளோபுலின்களின் உள்ளடக்கத்தை (சோதனை அமைப்புகளைப் பயன்படுத்தி) தீர்மானிப்பது மற்றும் நியூட்ரோபில்களின் பாகோசைடிக் செயல்பாடு (லேடெக்ஸ் சோதனை, நுண்ணோக்கி) ஆகியவை மிகவும் எளிமையானதாகக் கருதப்படுகின்றன. எனவே, PON இன் கலவையில் இரண்டாம் நிலை நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டை கிடைக்கக்கூடிய ஐந்து அளவுகோல்களில் மூன்று அளவுகோல்களின் அடிப்படையில் கண்டறிய முடியும். லிம்போசைட்டுகள் (1.0x10 ⁹ / l க்கும் குறைவானது) மற்றும் இம்யூனோகுளோபுலின்கள் (IgM 1.5 மடங்கு இயல்பை விடக் குறைவானது மற்றும் IgG இயல்பை விடக் குறைவானது) ஆகியவற்றில் குறிப்பிடத்தக்க குறைவு பெரும்பாலும் இரண்டாம் நிலை நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டைக் குறிக்கிறது.

இரத்த சீரத்தில் சைட்டோகைன் செறிவை நிர்ணயிப்பது மருத்துவ நடைமுறையில் பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படுவதில்லை, ஏனெனில் அறியப்பட்ட மத்தியஸ்தர்கள் யாரும் உலகளாவியதாகக் கருத முடியாது. பல ஆய்வுகள் அழற்சி எதிர்ப்பு மத்தியஸ்தர்களின் வெளியீடு வேறுபடுவதாகக் காட்டுகின்றன. ஆரோக்கியமான நன்கொடையாளர்களின் இரத்தத்தில் TNF-a, IL-1, 6, 8 இன் உள்ளடக்கம் சராசரியாக 0 முதல் 100 pg / ml வரை இருக்கும். 3000-4000 pg / ml செறிவு ஆபத்தானதாகக் கருதப்படுகிறது. TNF-a இன் உள்ளடக்கம் ஆரம்ப நிகழ்வுகளுடன் (அதிர்ச்சி), IL-8 - பிற்கால மருத்துவ வெளிப்பாடுகளுடன் (DIC, கடுமையான ஹைபோக்ஸியா, மரணம்) தொடர்புடையது. IL-6 இன் அதிக செறிவு செப்டிக் அதிர்ச்சியின் முழுமையான வளர்ச்சியின் சிறப்பியல்பு மற்றும் இறப்புடன் தொடர்புடையது. செப்டிக் அதிர்ச்சி உள்ள நோயாளிகள் சைட்டோகைன் உள்ளடக்கத்தால் ஒரே மாதிரியான குழுவாகக் கருதப்படுவதில்லை. TNF, IL-1, இன்டர்ஃபெரான்-a மற்றும் இறப்பு ஆகியவற்றின் நிலையான உயர் செறிவுகளுக்கு இடையிலான உறவின் அறிக்கைகள் உள்ளன. அதிக சைட்டோகைன் உள்ளடக்கத்திற்கும் அதிர்ச்சிக்கும் இடையே எந்த தொடர்பும் இல்லாமல் இருக்கலாம். கிராம்-எதிர்மறை மற்றும் பூஞ்சை தொற்றுகளில், இரத்தத்தில் கிரானுலோசைட் காலனி-தூண்டுதல் காரணியின் உள்ளடக்கம் அதிகரிக்கிறது. நியூட்ரோபீனியா நோயாளிகளில் அதிக செறிவுகள் காணப்படுகின்றன, மேலும் அவை வெப்பநிலை அதிகரிப்பின் அளவோடு தொடர்புடையவை.

கடுமையான கட்ட புரதங்களின் உள்ளடக்கம் (புரோகால்சிட்டோனின் மற்றும் சி-ரியாக்டிவ் புரதம்) அழற்சி எதிர்வினையின் அளவோடு தொடர்புடையது மற்றும் சிகிச்சையின் போது கண்காணிக்க உதவுகிறது. 98.5% உணர்திறன் மற்றும் 45% தனித்தன்மையுடன் கூடிய சி-ரியாக்டிவ் புரதத்தின் செறிவு (50 மி.கி / லிட்டருக்கு மேல்) செப்சிஸின் வளர்ச்சியைக் குறிக்கிறது. 1.5 ng / ml அல்லது அதற்கு மேற்பட்ட புரோகால்சிட்டோனின் உள்ளடக்கம் 100% உணர்திறன் மற்றும் 72% தனித்தன்மையுடன் செப்சிஸை அடையாளம் காண அனுமதிக்கிறது. உணவுக்குழாயின் வீரியம் மிக்க நியோபிளாசம் உள்ள நோயாளிகளில், உணவுக்குழாய் அழற்சிக்கு 1-3 நாட்களுக்குப் பிறகு சி-ரியாக்டிவ் புரதத்தின் செறிவு (10-20 மடங்கு, அறுவை சிகிச்சைக்கு முன் - <10 மி.கி / லி) மற்றும் புரோகால்சிட்டோனின் (சராசரி 2.7 ng / மிலி, அறுவை சிகிச்சைக்கு முன் - <0.5 ng / மிலி) அதிகரிப்பு காணப்படுகிறது. எந்த நோயாளிக்கும் செப்சிஸ் கண்டறியப்படவில்லை, மேலும் சி-ரியாக்டிவ் புரதம் மற்றும் புரோகால்சிட்டோனின் உள்ளடக்கத்தில் அதிகரிப்பு அறுவை சிகிச்சை அதிர்ச்சிக்கு உடலின் பிரதிபலிப்பாகக் கருதப்படுகிறது. அதன் சிறந்த நோயறிதல் திறன் இருந்தபோதிலும், SIRS உள்ள நோயாளிகளுக்கு செப்சிஸின் குறிப்பானாக புரோகால்சிட்டோனின் பயன்படுத்தப்படுவதில்லை. இந்த சோதனை செப்சிஸின் நோயறிதலை விலக்கவும் சிகிச்சையின் செயல்திறனைக் கண்காணிக்கவும் பயன்படுத்தப்படுகிறது.

வீக்கத்தின் புதிய கண்டறியும் குறிப்பான் மைலாய்டு செல்களில் வெளிப்படுத்தப்படும் தூண்டுதல் ஏற்பியாக இருக்கலாம் (TREM-1). இயந்திர காற்றோட்டத்தில் பாக்டீரியா அல்லது பூஞ்சை நிமோனியா உள்ள நோயாளிகளின் BAL திரவத்தில் கரையக்கூடிய TREM-1 இன் உள்ளடக்கம் 5 pg/ml ஐ விட அதிகமாக உள்ளது (உணர்திறன் - 98%, குறிப்பிட்ட தன்மை - 90%), மேலும் நிமோனியா உள்ள மற்றும் இல்லாத நோயாளிகளில் புரோகால்சிட்டோனின் மற்றும் சி-ரியாக்டிவ் புரதத்தின் செறிவுகள் வேறுபடுவதில்லை.

செப்சிஸுக்கு நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை

சிக்கலான நிலை, கடுமையான தொற்று மற்றும் PON ஆகியவை பிரிக்கமுடியாத வகையில் இணைக்கப்பட்டுள்ளன. நோய்க்குறியியல் வழிமுறைகள் பற்றிய தரவு, சிக்கலான சிகிச்சையில் முறையான அழற்சி பதிலை மாற்றியமைக்கும் மற்றும் சரிசெய்யும் மருந்துகளைச் சேர்ப்பதன் அறிவுறுத்தலைப் பற்றி பேச அனுமதிக்கிறது.

அதிர்ச்சிக்குப் பிந்தைய நோயெதிர்ப்பு கோளாறுகளில் அழற்சி செயல்முறைகளின் மிகையான செயல்படுத்தல் மற்றும் செல்-மத்தியஸ்த நோயெதிர்ப்பு செயல்பாடுகளின் ஆழமான மனச்சோர்வு ஆகியவை அடங்கும். மிகையான அழற்சியை அதிகரிக்காமல் அடக்கப்பட்ட நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியை இம்யூனோமோடுலேஷன் மீட்டெடுக்கிறது. SIRS இன் வெளிப்பாடுகளைத் தடுப்பதன் மூலம் அல்லது பலவீனப்படுத்துவதன் மூலம் PON இன் வளர்ச்சியைத் தடுப்பதே இம்யூனோமோடுலேஷனின் உத்தி. காயத்திற்குப் பிறகு விரைவில் இம்யூனோமோடுலேஷன் மேற்கொள்ளப்பட வேண்டும். லிம்போசைட்டுகள், மேக்ரோபேஜ்கள், கிரானுலோசைட்டுகள், எண்டோடெலியல் செல்களை மிகையான செயல்படுத்தல் மற்றும் செயல்பாட்டு சோர்வு ஆகியவற்றிலிருந்து பாதுகாப்பதே இதன் குறிக்கோள். அதிர்ச்சி மற்றும் செப்சிஸில் உள்ள நோயெதிர்ப்பு கோளாறுகள் ஒற்றை சைட்டோகைனின் செறிவில் ஏற்படும் மாற்றத்தால் ஏற்படாது. சைட்டோகைன்களின் செயல்பாடு சினெர்ஜிஸ்டிக் அல்லது விரோதமானதாக இருக்கலாம், மேலும் விளைவுகள் மீண்டும் மீண்டும் ஒன்றையொன்று கடக்கின்றன.

நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை இரண்டு சிக்கல்களை தீர்க்கிறது:

1. தொற்று முகவர்கள் மற்றும் அவற்றின் நச்சுப் பொருட்களை அகற்றுதல். இது முறையான அழற்சி எதிர்வினையைப் பராமரிப்பதில் தொற்று முகவரின் பங்கைக் குறைக்கிறது.
2. ஹீமோடைனமிக் மற்றும் உறுப்பு செயலிழப்பு மற்றும் மல்டிபிள் ஸ்களீரோசிஸ் வளர்ச்சியைத் தடுக்க அதிர்ச்சி மற்றும் கடுமையான தொற்றுநோயால் ஏற்படும் முறையான அழற்சி எதிர்வினையின் வெளிப்பாட்டைக் குறைத்தல்.

இம்யூனோமோடூலேட்டரி சிகிச்சையின் முக்கிய அளவுகோல்கள் (BaM E, 1996 இன் படி)

• அதிக அளவு பாலிவேலண்ட் இம்யூனோகுளோபுலின்கள் மற்றும் கரையக்கூடிய நிரப்பு ஏற்பிகளுடன் சுற்றும் எக்ஸோ- மற்றும் எண்டோடாக்சின்களை நடுநிலையாக்குவதன் மூலம் மேக்ரோபேஜ்களின் அதிகப்படியான தூண்டுதலைத் தடுப்பது,
• உலகளாவிய குறுகிய கால (<72 மணிநேரம்) மேக்ரோபேஜ்கள் மற்றும் நியூட்ரோபில்களின் அழற்சி செயல்பாட்டை அடக்குதல் - கிரானுலோசைட் காலனி-தூண்டுதல் காரணி, பென்டாக்ஸிஃபைலின், IL-13,
• அதிர்ச்சிக்குப் பிந்தைய செயல்பாட்டு முடக்குதலைத் தடுக்க செல்-மத்தியஸ்த நோய் எதிர்ப்பு சக்தியை மீட்டமைத்தல் - இண்டோமெதசின், இன்டர்ஃபெரான்-ஒய்.

நோயெதிர்ப்புத் திருத்தத்தின் பயன்பாட்டின் பகுதிகள்:

• நகைச்சுவை, செல்லுலார், குறிப்பிட்ட அல்லாத நோய் எதிர்ப்பு சக்தி,
• சைட்டோகைன் நெட்வொர்க்,
• உறைதல் அமைப்பு.

நகைச்சுவை நோய் எதிர்ப்பு சக்தியில், முன்னுரிமை M மற்றும் C வகுப்புகளின் இம்யூனோகுளோபுலின்களின் உள்ளடக்கத்தை அதிகரிப்பதாகக் கருதப்படுகிறது (தொற்று முகவர்களை ஒப்சோனைசேஷன் செய்து கொல்வது, பாகோசைட்டோசிஸை செயல்படுத்துதல் மற்றும் நிரப்பியை நடுநிலையாக்குதல்), அத்துடன் பி-லிம்போசைட்டுகளின் தூண்டுதல்.

செல்லுலார் நோய் எதிர்ப்பு சக்திக்கு, டி-ஹெல்பர்கள் மற்றும் டி-சப்ரசர்களுக்கு இடையிலான இயல்பான விகிதத்தை மீட்டெடுப்பது அவசியம் (அடக்கிகளின் ஆதிக்கத்தால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது) மற்றும் NK செல்களை செயல்படுத்துதல்.

குறிப்பிட்ட நோய் எதிர்ப்பு சக்தி என்பது நோய்த்தொற்றின் வழியில் நிற்கும் முதல் தடையாகும். நியூட்ரோபில்கள் மற்றும் மேக்ரோபேஜ்களின் பாகோசைடிக் செயல்பாட்டை மீட்டெடுப்பது, மேக்ரோபேஜ்களால் அழற்சிக்கு எதிரான சைட்டோகைன்களின் (TNF மற்றும் IL-1) மிகை உற்பத்தியைக் குறைப்பது மற்றும் நிரப்பியின் (C5-9) செயல்படுத்தப்பட்ட சவ்வு-அழிக்கும் கூறுகளை நடுநிலையாக்குவது இதன் பணிகளாகும்.

சைட்டோகைன்களின் சிறப்பியல்பு அம்சங்கள்

• சாதாரண ஹோமியோஸ்டாசிஸில் ஒரு சிறிய பங்கு,
• வெளிப்புற தூண்டுதல்களுக்கு பதிலளிக்கும் விதமாக உற்பத்தி செய்யப்படுகிறது,
• பல வகையான செல்களால் (லிம்போசைட்டுகள், நியூட்ரோபில்கள், மேக்ரோபேஜ்கள், எண்டோடெலியல் செல்கள் போன்றவை) ஒருங்கிணைக்கப்படுகின்றன,
• உடலின் நோயெதிர்ப்பு ஒழுங்குமுறை மற்றும் வளர்சிதை மாற்ற செயல்பாடுகளை சேதப்படுத்துதல்,
• அதிகப்படியான சைட்டோகைன் வெளியீட்டை அடக்குவது அவசியம், ஆனால் அதற்கு மேல் எதுவும் இல்லை.

TNF மற்றும் IL-1 போன்ற அழற்சிக்கு எதிரான சைட்டோகைன்களின் மிகை உற்பத்தி, வாஸ்குலர் ஊடுருவலை அதிகரிப்பதற்கும், லிம்போசைட்டுகளின் மிகை செயல்பாட்டை அதிகரிப்பதற்கும், ஹைபர்கேடபாலிசத்தை உருவாக்குவதற்கும் வழிவகுக்கிறது. IL-8 வாஸ்குலர் படுக்கையிலிருந்து இடைநிலை இடத்திற்கு கிரானுலோசைட்டுகளின் இடம்பெயர்வை ஊக்குவிக்கிறது. அழற்சி எதிர்ப்பு சைட்டோகைன்களின் அதிகரித்த செறிவுகள் (IL-4, 10, கரையக்கூடிய TNF ஏற்பி, IL-1 ஏற்பி எதிரி) தொற்றுக்கு அனெர்ஜி அல்லது நோயெதிர்ப்பு முடக்கம் என்று அழைக்கப்படுவதற்கு வழிவகுக்கிறது. சார்பு மற்றும் அழற்சி எதிர்ப்பு சைட்டோகைன்களுக்கு இடையில் உகந்த சமநிலையை மீட்டெடுப்பது மிகவும் கடினம், அத்துடன் சைட்டோகைன் நெட்வொர்க் திருத்தத்தின் பகுதியில் TNF மற்றும் IL-6 இன் அதிக செறிவுகள் நிலைத்திருப்பதைத் தடுப்பதும் மிகவும் கடினம்.

உறைதல் அமைப்பில், த்ரோம்பஸ் உருவாவதை அடக்குவதும், ஃபைப்ரினோலிசிஸை செயல்படுத்துவதும் அவசியம். இணையாக, எண்டோடெலியல் செல்களில் அப்போப்டோசிஸ் செயல்முறைகள் குறைக்கப்படுகின்றன.

செயல்பாட்டின் பொறிமுறையின்படி, சிகிச்சையானது நோயெதிர்ப்பு மாற்று (நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டை மாற்றுதல்) அல்லது நோயெதிர்ப்பு திருத்தம் (நோயெதிர்ப்பு இணைப்புகளின் பண்பேற்றம் - தூண்டுதல் அல்லது அடக்குதல்) ஆக இருக்கலாம்.

நோயாளியின் ஆபத்தான நிலை கடுமையான நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டின் வளர்ச்சிக்கு வழிவகுக்கிறது (நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தில் உச்சரிக்கப்படும் மாற்றங்கள் விரைவாக ஒன்றையொன்று மாற்றுகின்றன). உள்நாட்டு இலக்கியங்களில் காணப்படும் ஆய்வு செய்யப்பட்ட வழக்குகள் நாள்பட்ட நோயெதிர்ப்பு குறைபாடுகள் என வகைப்படுத்தப்படுகின்றன (நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் அவ்வளவு குறிப்பிடத்தக்கவை அல்ல மற்றும் நோயாளியின் பொதுவான நிலையை பாதிக்காது, இதை முக்கியமானவை என்று அழைக்க முடியாது). இருப்பினும், இந்த வழக்கில் பயன்படுத்தப்படும் அனைத்து நோயெதிர்ப்பு திருத்த மருந்துகளும் பயனுள்ளதாக கருதப்படுவதில்லை, மேலும் ஆய்வுகள் முறையாக நடத்தப்படுவதாக கருதப்படுவதில்லை.

நோயெதிர்ப்புத் திருத்தத்திற்குப் பயன்படுத்தப்படும் மருந்துகளுக்கான அளவுகோல்கள்

• நிரூபிக்கப்பட்ட செயல்திறன்,
• பாதுகாப்பு,
• நோக்கமான செயல் (இலக்கு இருப்பது),
• செயல் வேகம்,
• மருந்தளவு சார்ந்த விளைவு,
• தெளிவான கட்டுப்பாட்டு அளவுருக்கள்.

தீவிர நிலையில் உள்ள ஒரு நோயாளிக்கு சக்திவாய்ந்த மருந்துகளைப் பெறுவதற்கு, மருந்தை பரிந்துரைப்பது அதன் செயல்திறனுக்கான நியாயமான அறிகுறிகளையும் சான்றுகளையும் கொண்டிருக்க வேண்டும். முக்கிய தேவை பக்க விளைவுகள் இல்லாதது. ஒரு நோயெதிர்ப்புத் திருத்த மருந்து நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தின் அனைத்து இணைப்புகளிலும் ஒரே நேரத்தில் செயல்பட முடியாது. நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் ஒரு குறிப்பிட்ட இலக்கின் மீது இலக்கு வைக்கப்பட்ட நடவடிக்கை காரணமாக அதன் செயல்திறன் அடையப்படுகிறது. செயல்பாட்டின் வேகம் மற்றும் விளைவின் அளவைச் சார்ந்திருத்தல் ஆகியவை தீவிர சிகிச்சையில் பயன்படுத்தப்படும் மருந்துகளுக்கான உலகளாவிய தேவைகள் ஆகும். சிகிச்சையின் விளைவு ஒரு சில நாட்களில் அவசியம், அது முடிந்த 2-3 வாரங்களுக்குப் பிறகு அல்ல. சிகிச்சையின் செயல்திறனின் குறிகாட்டியாக, நிலையின் தீவிரத்தின் பொதுவான மருத்துவ மதிப்பீட்டிற்கு (APACHE, SOFA அளவுகள், முதலியன) கூடுதலாக, நோய்க்கிருமி இணைப்பில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் கருதப்படுகிறது, இது நோயெதிர்ப்புத் திருத்தத்தின் முக்கிய விளைவாகும். இந்த மாற்றங்கள் கிடைக்கக்கூடிய ஆய்வக ஆராய்ச்சி முறைகளைப் பயன்படுத்தி கண்டறியப்படுகின்றன.

சிக்கலான நிலைமைகள் மற்றும் செப்சிஸில் முறையான அழற்சியின் முக்கிய நோய்க்குறியியல் அம்சங்களை சரிசெய்வதற்கான சாத்தியமான திசைகள் அட்டவணையில் வழங்கப்பட்டுள்ளன.

சிக்கலான நிலைமைகள் மற்றும் செப்சிஸில் முறையான அழற்சியின் முக்கிய நோய்க்குறியியல் அம்சங்களை சரிசெய்வதற்கான சாத்தியமான திசைகள்.

இலக்கு	முகவர்	செயல்பாட்டின் வழிமுறை
எண்டோடாக்சின்	எண்டோடாக்சினுக்கு மோனோக்ளோனல் ஆன்டிபாடிகள்	ஒப்சோனைசேஷன்
LPS-LPS-பிணைப்பு புரத வளாகம்	L PS-க்கு எதிரான ஆன்டிபாடிகள்	LPS-தூண்டப்பட்ட மேக்ரோபேஜ் செயல்படுத்தலைக் குறைத்தல்
டிஎன்எஃப்	TNF-க்கு மோனோக்ளோனல் ஆன்டிபாடிகள் கரையக்கூடிய ஏற்பி TNF-க்கு	TNF பிணைப்பு மற்றும் செயலிழப்பு
ஐஎல்-1	IL-1 ஏற்பி எதிரி	IL-1 ஏற்பியுடன் போட்டியிடுதல்
சைட்டோகைன்கள்	குளுக்கோகார்டிகாய்டுகள், பென்டாக்ஸிஃபைலின்	சைட்டோகைன் தொகுப்பைத் தடுப்பது
பிளேட்லெட் செயல்படுத்தும் காரணி	பிளேட்லெட் செயல்படுத்தும் காரணி எதிரி, பாஸ்போலிபேஸ் A2 தடுப்பான், பிளேட்லெட் செயல்படுத்தும் காரணி அசிடைல்ஹைட்ரோலேஸ்	PAF ஏற்பியுடன் போட்டி, PAF மற்றும் லுகோட்ரைன்களின் உள்ளடக்கத்தைக் குறைத்தல்.
த்ரோம்பாக்சேன்	கீட்டோகோனசோல்	த்ரோம்பாக்ஸேன் தொகுப்பைத் தடுப்பது
இல்லை	தொகுப்பு தடுப்பான் இல்லை	NO தொகுப்பைத் தடுப்பது
ஃப்ரீ ரேடிக்கல்கள்	அசிடைல்சிஸ்டீன், சோடியம் செலனைட், வைட்டமின்கள் சி மற்றும் ஈ, கேட்டலேஸ், சூப்பர் ஆக்சைடு டிஸ்முடேஸ்	ஃப்ரீ ரேடிக்கல் உமிழ்வை செயலிழக்கச் செய்தல் மற்றும் குறைத்தல்
அராச்சிடோனிக் அமில வளர்சிதை மாற்றங்கள்	இந்தோமெதசின், இப்யூபுரூஃபன் லுகோட்ரைன் ஏற்பி எதிரி	சைக்ளோ- மற்றும் லிபோக்சிஜனேஸ் பாதைகளைத் தடுப்பது, புரோஸ்டாக்லாண்டின் ஏற்பிகளைத் தடுப்பது
உறைதல் அமைப்பு	ஆன்டித்ரோம்பின் III, செயல்படுத்தப்பட்ட புரதம் C	உறைதல் எதிர்ப்பு சக்தி, பிளேட்லெட் செயல்பாட்டைக் குறைத்தல், அழற்சிக்கு எதிரான சைட்டோகைன்களைக் குறைத்தல், நியூட்ரோபில்கள் மீதான விளைவு
சைட்டோகைன் நெட்வொர்க் நகைச்சுவை நோய் எதிர்ப்பு சக்தி	இன்டர்ஃபெரான்-ஒய், கிரானுலோசைட் காலனி-தூண்டுதல் காரணி, இம்யூனோகுளோபுலின்	ஆன்டிபாடி குறைபாட்டை மீட்டெடுத்தல், நியூட்ரோபில் செயல்பாட்டை மீட்டெடுத்தல், அழற்சிக்கு எதிரான சைட்டோகைன்களின் செறிவு குறைதல்.

தற்போது, கடுமையான தொற்றுகள் மற்றும் சிக்கலான சூழ்நிலைகளில் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையின் பயன்பாடு குறித்த மருத்துவ பரிசோதனைகள் நடத்தப்படுகின்றன. செறிவூட்டப்பட்ட இம்யூனோகுளோபுலின் (பென்டாக்ளோபின்) மற்றும் செயல்படுத்தப்பட்ட புரதம் C [drotrecogin-alpha செயல்படுத்தப்பட்டது (zigris)] ஆகியவற்றின் செயல்திறன் நிரூபிக்கப்பட்டதாகக் கருதப்படுகிறது. அவற்றின் செயல் நகைச்சுவை நோய் எதிர்ப்பு சக்தி (பென்டாக்ளோபின்) மற்றும் உறைதல் அமைப்பு [drotrecogin-alpha செயல்படுத்தப்பட்டது (zigris)] - ஒரு நேரடி நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை விளைவு ஆகியவற்றில் நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டை மாற்றுவதோடு தொடர்புடையது. இந்த மருந்துகள் சைட்டோகைன் நெட்வொர்க், குறிப்பிடப்படாத மற்றும் செல்லுலார் நோய் எதிர்ப்பு சக்தியிலும் ஒரு நோயெதிர்ப்புத் தடுப்பு விளைவைக் கொண்டுள்ளன. நியூட்ரோபீனியா, நோயெதிர்ப்பு அனெர்ஜி, புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளின் செப்சிஸ் ஆகியவற்றில் செறிவூட்டப்பட்ட இம்யூனோகுளோபுலின் (5 மிலி / கிலோ, 28 மிலி / மணி, தொடர்ச்சியாக 3 நாட்கள்) செயல்திறனை மருத்துவ ஆய்வுகள் நிரூபித்துள்ளன. செயல்படுத்தப்பட்ட புரதம் C [24 mcg/(kg h), தொடர்ச்சியான உட்செலுத்தலாக, 96 மணிநேரத்திற்கு] கடுமையான செப்சிஸில் பயனுள்ளதாக இருக்கும்.

இன்டர்ஃபெரான்-y, மேக்ரோபேஜ்கள் மற்றும் TNF உற்பத்தி மூலம் HLA-DR இன் வெளிப்பாட்டை மீட்டெடுக்கிறது. செயல்படுத்தப்பட்ட நிரப்பிக்கு (C5a) ஆன்டிபாடிகளைப் பயன்படுத்துவது பாக்டீரியாவின் நிகழ்வுகளைக் குறைக்கிறது, அப்போப்டொசிஸைத் தடுக்கிறது மற்றும் உயிர்வாழ்வை அதிகரிக்கிறது. மேக்ரோபேஜ் இடம்பெயர்வைத் தடுக்கும் காரணிக்கு ஆன்டிபாடிகளைப் பயன்படுத்துவது எலிகளை பெரிட்டோனிட்டிஸிலிருந்து பாதுகாக்கிறது. நைட்ரிக் ஆக்சைடு என்பது L-அர்ஜினைனில் இருந்து KGO சின்தேடேஸால் தொகுக்கப்பட்ட ஒரு எண்டோஜெனஸ் வாசோடைலேட்டர் ஆகும். அதன் ஹைப்பர் புரொடக்ஷன் செப்டிக் ஷாக்கில் ஹைபோடென்ஷன் மற்றும் மாரடைப்பு மனச்சோர்வை ஏற்படுத்துகிறது, மேலும் தடுப்பான்களின் பயன்பாடு (KT-மெத்தில்-L-அர்ஜினைன்) இரத்த அழுத்தத்தை மீட்டெடுக்கிறது. நியூட்ரோபில்களை செயல்படுத்துதல் மற்றும் டிக்ரானுலேட் செய்யும் போது, அதிக எண்ணிக்கையிலான ஃப்ரீ ரேடிக்கல்கள் உருவாகின்றன, இது முறையான வீக்கத்தில் திசு சேதத்தை ஏற்படுத்துகிறது. செப்சிஸில் ஃப்ரீ ரேடிக்கல்களை நடுநிலையாக்க எண்டோஜெனஸ் ஆக்ஸிஜனேற்றிகள் (கேடலேஸ் மற்றும் சூப்பர் ஆக்சைடு டிஸ்முடேஸ்) சாத்தியக்கூறுகள் ஆய்வு செய்யப்படுகின்றன.

செப்சிஸ் மற்றும் MOF க்கான நோயெதிர்ப்புத் திருத்த சிகிச்சையின் செயல்திறன் குறித்த பல மைய, இரட்டை-குருட்டு, மருந்துப்போலி கட்டுப்படுத்தப்பட்ட, சீரற்ற ஆய்வுகளின் முடிவுகளை அட்டவணை சுருக்கமாகக் கூறுகிறது.

செப்சிஸ் மற்றும் MOF க்கான நோயெதிர்ப்புத் திருத்த சிகிச்சையின் செயல்திறன் குறித்த பல மைய, இரட்டை-குருட்டு, மருந்துப்போலி கட்டுப்படுத்தப்பட்ட, சீரற்ற ஆய்வுகளின் முடிவுகள்.

தயாரிப்பு	ஆராய்ச்சி முடிவு	ஆசிரியர், தேதி
கிரானுலோசைட் காலனி-தூண்டுதல் காரணி (ஃபில்கிராஸ்டிம்)	28 நாள் இறப்பைக் குறைக்காது	ரோட் ஆர்.கே., 2003
எண்டோடாக்சினுக்கு ஆன்டிபாடிகள் (E 5)	அதிர்ச்சி இல்லாமல் நோயாளிகளின் இறப்பைக் குறைக்காதீர்கள்.	எலும்பு ஆர்.சி., 1995
என்டோரோபாக்டீரியாவின் மொத்த எண்டோடாக்சினுக்கு ஆன்டிபாடிகள்	இறப்பைக் குறைக்காதே.	ஆல்பர்ட்சன் TE, 2003
பென்டாக்ஸிஃபைலின்	இறப்பு விகிதம் குறைப்பு - 100 புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகள்	லாட்டர்பாக் ஆர்., 1999
குளுக்கோகார்டிகாய்டுகள்	"சிறிய அளவுகளை" பயன்படுத்தவும் ஹீமோடைனமிக்ஸை உறுதிப்படுத்துதல்	அப்பேப் டி, 2002, கெஹ் டி 2003
IL-1 ஏற்பி எதிரி	உயிரிழப்புகளைக் குறைக்காது.	ஓபல் எஸ்எம் 1997
TNF-க்கான ஆன்டிபாடிகள்	28 நாள் இறப்பைக் குறைக்காது	ஆபிரகாம் இ. 1997, 1998
PAF ஏற்பி எதிரி	உயிரிழப்புகளைக் குறைக்காது.	தமாத் ஜேஎஃப் 1998
COX தடுப்பான்கள்	இறப்பைக் குறைக்காதே.	ஜென் ஐஎஃப், 1997
ஆன்டித்ரோம்பின் III	உயிரிழப்புகளைக் குறைக்காது.	வாரன் பி.எல் 2001
கீட்டோகோனசோல்	உயிரிழப்புகளைக் குறைக்காது.	ARDS நெட்வொர்க், 2000
இம்யூனோகுளோபுலின்கள் (G+M)	இறப்பு விகிதத்தைக் கணிசமாகக் குறைத்தல்	அலெஜான்ட்ரியா எம்.எம் 2002
செயல்படுத்தப்பட்ட புரதம் சி	உயிரிழப்புகளைக் குறைக்கிறது	பெர்னார்ட் ஜி.ஆர், 2004
இன்டர்ஃபெரான்-y ஆன்டிபாடிகள் C5a க்கு FUM இன்ஹிபிட்டர்களுக்கான ஆன்டிபாடிகள் N0 ஆக்ஸிஜனேற்றிகள்	விலங்கு மாதிரிகளில் பயனுள்ளதாக இருக்கும்	ஹாட்ச்கிஸ் ஆர்எஸ் 2003

சிக்கலான நிலைமைகளின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தைப் படிப்பதன் மூலமும், இந்த செயல்முறைகளில் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தின் பங்கைப் புரிந்துகொள்வதன் மூலமும், PON இன் சூழலில் நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டைக் கண்டறிவதற்கான அளவுகோல்கள் உருவாக்கப்பட்டு, அதை சரிசெய்வதற்கான பயனுள்ள மருந்துகள் முன்மொழியப்படும்.