Nevirapine

Nevirapine ஒரு வைரஸ் மருந்து.

[1], [2], [3], [4], [5],

அறிகுறிகள் Nevirapine

இது எச்.ஐ.வி-1 நோய்த்தொற்றுடையவர்களில் (குறைந்தது 2 ஆன்டிரெடிரோவைரல் மருந்துகளுடன் இணைந்து) சிகிச்சையில் பயன்படுத்தப்படுகிறது.

கூடுதலாக, கர்ப்பிணிப் பெண்ணின் குழந்தைக்கு எச்ஐவி-1 இன் பரவுதலை தடுக்க மருந்து பயன்படுத்தப்படுகிறது (பிரசவத்தின் போது வைரஸ் தடுப்பு சிகிச்சையில் ஈடுபடாத அந்த தாய்மார்களில்).

[6], [7]

வெளியீட்டு வடிவம்

வெளியீடு 0.2 கிராம் அளவிலும், பாலிஎத்திலீன் பாட்டில்கள், 30 அல்லது 60 துண்டுகள் ஒவ்வொன்றிலும் மாத்திரைகள் விற்கப்படுகின்றன. பெட்டியில் 1 பாட்டில் உள்ளது.

[8], [9], [10], [11]

மருந்து இயக்குமுறைகள்

Nevirapine என்பது ஒரு அல்லாத நியூக்ளியோடிடிடிக் பொருள் ஆகும், இது HIV-1 வகையின் மாற்றியமைப்பதை குறைக்கிறது. RNA உடன் டி.என்.ஏவை சார்ந்து, பாலிமர்ஸின் செயல்பாட்டைத் தடுப்பதுடன், நேரடியாக மறுதொடக்கத்துடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது. இதன் விளைவாக, அழிவு ஏற்படுகிறது, நொதி வினையூக்கி பகுதியை பாதிக்கிறது.

மருந்து ஒன்று அணி நியூக்கிளியோசைட்டு 3-பாஸ்பேட் போட்டியிட இல்லை, மேலும் மனித டி.என்.ஏ. பாலிமரேஸ் செயல்பாடு (வகையான α, β மற்றும் γ அல்லது δ) மற்றும் எச் ஐ வி 2 தலைகீழ் ட்ரான்ஸ்கிரிப்டேசுக்குக் குறைவடைகிறது.

டிடானோசின் அல்லது சைடோவிடியின் கலவையானது சீரம் உள்ளே உள்ள வைரஸின் எண்ணிக்கையை குறைக்கும் மற்றும் CD4 + வகை செல்கள் எண்ணிக்கை அதிகரிக்கிறது.

[12], [13], [14], [15], [16]

மருந்தியக்கத்தாக்கியல்

வாய்வழியாக நிர்வகிக்கப்படும் போது, நெவிஆர்பைன் இரண்டு தொண்டர்கள் மற்றும் எச்.ஐ.வி. தொற்று நோயாளிகளிலும் அதிக விகிதத்தில் (90% க்கும் அதிகமானோர்) உறிஞ்சப்படுகிறது. 0.2 கிராம் ஒரு முறை டைஸ், பிளாஸ்மா Cmax மதிப்புகள் 4 மணி நேரத்திற்கு பிறகு பதிவு செய்யப்படுகின்றன மற்றும் தோராயமாக 2 ± 0.4 μg / ml (7.5 μmol க்கு சமமாக) இருக்கும். நிச்சயமாகப் பயன்படுத்துவதற்குப் பிறகு, Cmax nevirapine இன் பிளாஸ்மா குறியீடுகள் ஒரு நாளைக்கு 0.2-0.4 g இன் இடைவெளியில் இடைவெளியில் அதிகரித்தது.

உணவு, ஆன்டிகாட்டுகள் மற்றும் பிற மருந்துகளின் பயன்பாடு, கார்பன் இடையக உறுப்பு (உதாரணமாக, டிடானோசைன்) கொண்டிருக்கும், மருந்து உறிஞ்சலின் தீவிரத்தை பாதிக்காது.

Nevirapine ஒரு லிபோபிலிக் கூறு ஆகும், அது உடலியல் pH நிலை பாதிக்கப்படும் போது கிட்டத்தட்ட அயனிமயமாக்குவதில்லை. ஆரோக்கியமான வயது வந்தவர்களில் உட்செலுத்தப்படும் போது, Vd அளவு 1.21 ± 0.09 எல் / கிலோ ஆகும், திசுக்களுக்குள் மருந்துகள் நல்ல முறையில் விநியோகிக்கப்படுகின்றன. சிஎஸ்எஃப் உள்ளே உள்ள மருந்துகளின் குறியீடுகள் அதன் பிளாஸ்மா மதிப்பில் 45% (± 5%) ஆகும்.

1-10 μg / ml பரவளவில் பிளாஸ்மா குறியீடுகளில், இந்த பொருள் புரதத்துடன் 60% ஆல் ஒருங்கிணைக்கப்படுகிறது.

இந்த மருந்துகளின் Cssmin மதிப்புகள் சுமார் 4.5 ± 1.9 μg / மில்லி மற்றும் ஒரு நாளைக்கு ஒரு 0.4 கிராம் டோஸ் அடையப்படுகின்றன.

ஹேமோபுரோட்டின் சிஸ்டம் P450 (முக்கியமாக ஐசோஎன்சைம்கள் CYP3A) இன் நுண்ணுயிர் ஹெப்படிக் என்சைம்கள் உதவியுடன் பரிமாற்ற செயல்முறைகள் ஏற்படுகின்றன. இதன் விளைவாக, பல ஹைட்ராக்ஸிலேடட் வளர்சிதை மாற்றங்கள் உருவாகின்றன.

குளுக்கோசோனிக் அமிலத்துடன் இணைந்த வளர்சிதை மாற்ற பொருட்களின் வடிவில் சிறுநீரகங்கள் (ஏறத்தாழ 80 சதவிகிதம்) மூலம் மருந்துகள் வெளியேற்றப்படுகின்றன, அதேபோல் மாற்றமில்லாத நிலையில் உள்ள பொருட்களின் ஒரு சிறிய பகுதியாகும்.

Nevirapine ஆனது CYP அமைப்பின் நுண்ணுயிர் நொதிகளை தூண்டுகிறது ஒரு உறுப்பு ஆகும்.

0.5-1 மாதத்திற்கு ஒரு நாளைக்கு 0.2 கிராம் 2 முறை ஒரு வாய்வழி பயன்பாடு பிறகு, வெளிப்படையான மருந்து அனுமதி அளவு அதே அளவு உள்ள 1 முறை டோஸ் விட 1.5-2 மடங்கு அதிகமாக உள்ளது. முனைய அரங்கில் காலக்கால அரை வாழ்வு 45 மணிநேரத்திலிருந்து ஒரு விண்ணப்பத்தை 25-30 மணிநேர பாடத்திட்டத்திற்குப் பிறகு குறைக்கப்படுகிறது. இந்த அளவுருக்கள் மருந்தியல் சுய-தூண்டலின் காரணமாக மாறுபடும்.

எச்.ஐ.வி-1 பாதிக்கப்பட்ட குழந்தைகளில், AUC மற்றும் Cmax அளவுகள் பகுதி அதிகரிப்பு விகிதத்தில் அதிகரித்துள்ளது. பொருளின் உறிஞ்சுதல் முடிந்தபின், நெவிபபினின் பிளாஸ்மா மதிப்புகள் காலத்துடன் நேரடியாக குறைந்துவிட்டன.

எடையை மறுசீரமைக்கும் போது மருந்துகளின் அனுமதி 1-2 வயதிற்குட்பட்ட குழந்தைகளில் மிக அதிகமானதைக் காட்டுகிறது, அதன் பிறகு அது ஒரு நபரின் வளர்ச்சிக்கான விகிதத்தில் குறைகிறது. 8 வயதிற்குட்பட்டோருக்கு வயது வந்தோருக்கான மருந்து அனுமதி அளவிற்கு வயது வந்தவர்களில் பாதிதான். சராசரியாக சராசரியாக 25.9 ± 9.6 மணி நேரம் (எச்.ஐ.வி -1 குழந்தைகளுடன், அதன் சராசரி வயது 11 மாதங்கள்) அடைந்துவிட்டால், பாதி வாழ்க்கை பாதிக்கப்படும்.

நீண்ட காலத்திற்குப் பிறகு, முனையத்தில் உள்ள மருந்துகளின் அரை ஆயுள் வயதுக்கு மாறுபடும் மற்றும் பின்வரும் குறியீடுகள் உள்ளன:

• குழந்தைகளுக்கு 2-12 மாதங்கள் - 32 மணி;
• குழந்தைகள் 1-4 ஆண்டுகள் - 21 மணி;
• குழந்தைகள் 4-8 வயது - 18 மணி;
• 8 வயதுக்கு மேல் - 28 மணி நேரம்.

[17], [18], [19], [20]

வீக்கம் மற்றும் நிர்வாகம்

முதல் 2 வாரங்கள் (திறந்து பிரிவு) போது வாய்வழி ஹவர் தினசரி ஒரு நாளைக்கு பிற்பகல் மடங்கு ஒரு வயது, 1 0.2 கிராம் தொடர்ந்து, தினசரி நாள் வரவேற்பு ஒன்றுக்கு 2 மடங்கு 0.2 கிராம் அதிகரிப்பினை பாகம் (இணைந்து உள்ளது குறைந்தது 2 வைரஸ் தடுப்பு மருந்துகள்).

2 மாதங்கள் முதல் 8 வயதிற்குட்பட்ட குழந்தைகளுக்கு ஒரு நாளைக்கு 4 மில்லி / கிலோ பொருளின் ஒரு 2-மடங்கான முதல் 2 வாரங்களில், பின்னர் 7 மில்லி / கிலோ 2 முறை ஒரு நாள் பயன்படுத்த வேண்டும். 8 வயதுக்கும் அதிகமான வயதிற்குட்பட்ட குழந்தைகள், ஒரு நாளைக்கு 4 மில்லி / கிலோ 1-மடங்காக எடுத்துக்கொள்ளும் முதல் 2 வாரங்களில் பரிந்துரைக்கப்படுகிறார்கள், பின்னர் 4 மில்லி / கிலோ 2 முறை ஒரு நாள்.

எந்த வயதினருக்கும் ஒரு நாளைக்கு அதிகபட்சம் 0.4 கிராம் மருந்துகள் எடுக்கப்படும்.

2 வாரம் அறிமுக கட்டத்தில் மருந்துகளை உபயோகிப்பவர்களிடமிருந்து தசைகளை உண்டாக்கியவர்கள் இந்த மருந்தை முற்றிலும் மறைந்துவிடும் வரை அவற்றின் அளவை அதிகரிக்கக்கூடாது.

கர்ப்பிப்பாளரிடம் இருந்து குழந்தைக்கு எச்.ஐ.வி பரவுதலைத் தடுக்க, பிறப்புக்குப் பிறகு, 0.22 கிராம் பிறப்புக்கு பிறகு, 2-மில்லி / கி.க. பிறந்த பிறப்புக்குப் பிறகும், 1 72 மணிநேரத்திற்கு பிறக்க வேண்டும்.

கல்லீரல் செயல்பாடு மதிப்புகள் (GGT தவிர) ஒரு மிதமான மாற்றம் ஏற்பட்டால், நேராபைன் தரவரிசைக்கு தரவு திரும்பும் வரை நிறுத்தி வைக்கப்பட வேண்டும், அதற்குப் பிறகு இந்த மருந்து ஒரு நாளைக்கு 0.2 கிராம் என்ற அளவில் பயன்படுத்தப்படுகிறது. நோயாளியின் நிலைமையை கண்காணிக்கும் நீண்ட காலத்திற்கு பிறகு, அதிக அளவிலான அளவை (0.2 g 2 முறை ஒரு நாள்) மிகவும் கவனமாக செய்ய வேண்டும். கல்லீரல் மதிப்பு மீண்டும் மாறிவிட்டால், சிகிச்சை இறுதியாக ரத்து செய்யப்பட வேண்டும்.

7 நாட்களுக்கு மேலாக மருந்துகளை எடுத்துக் கொள்ளாத நபர்களில், 2 நாட்களுக்கு ஒரு நாளைக்கு 0.2 கிராம் ஒரு பகுதியை தொடங்கி, 2 நாட்களுக்கு ஒரு நாளைக்கு 2 மடங்கு அதிகரிக்க வேண்டும்.

[23], [24], [25], [26], [27], [28],

கர்ப்ப Nevirapine காலத்தில் பயன்படுத்தவும்

கர்ப்ப காலத்தில் மருந்தைப் பயன்படுத்துவதற்கான பொருத்தமான மருத்துவ பாதுகாப்பு சோதனைகள், கண்டிப்பாக கட்டுப்படுத்தப்படும், அவை செய்யப்படவில்லை. பொருள் எளிதில் நஞ்சுக்கொடியின் வழியாக செல்கிறது என்பதற்கான ஆதாரம் உள்ளது. கர்ப்பிணி பெண்களுக்கு Nevirapine ஒரு கருவிக்கு தீங்கு விட ஒரு பெண் பயனுள்ளதாக இருக்கும் என்று சந்தர்ப்பங்களில் மட்டுமே அனுமதிக்கப்படுகிறது.

தாயின் பாலுடன் மருந்தை வெளியேற்றுவது, நீங்கள் அதை பாலூட்டும்போது எடுத்துக்கொள்ள வேண்டும் என்றால், முதலில் தாய்ப்பால் நிறுத்த வேண்டும்.

ஒரு கர்ப்பிணி அவரது குழந்தை ஒரு எச் ஐ வி -1 பரவுவதைத் தடுக்கும் வண்ணம் ஒரு முற்காப்பு முகவராக, மருந்து பிரசவம் 1 ஒற்றை பகுதியை 0.2 கிராம், மற்றும் குழந்தைக்கு கொடுக்கும் 2 மி.கி / கி.கி 1 மடங்கு அளவைகள் போது வாய்வழி பயன்பாட்டிற்குச் மீது அதன் பாதுகாப்பு மற்றும் சிகிச்சை திறன் வெளிப்படுத்தி உள்ளது பிறந்த நேரத்தில் இருந்து 72 மணி நேரம் வரை.

சிகிச்சையின் போது, தடையின் வகை கருத்தடை வழிமுறையைப் பயன்படுத்த வேண்டும்.

விலங்குகளில் நடத்தப்பட்ட பரிசோதனைகள் தயாரிப்பதில் உள்ள டெரட்டோஜெனிக் பண்புகள் இருப்பதைக் காட்டவில்லை. பெண் எலிகளுக்கு நிரூபணமான குறைவு வளத்தை இயக்க உறுப்பு இரத்த ஓட்ட அமைப்பு நுழைகிறது இதில் பகுதிகளில் மருந்துகள் பயன்பாடு பிறகு (அவர்கள் நிலை AUC ம் வரையறுக்கப்படுகிறது, சுமார் அவர் பரிந்துரைக்கப்படுகிறது நோய்தீர்மாத்திரை நிர்வகிக்கப்படுகிறது மருந்து முகப்புகள் பெறுகின்ற அதே இருந்தது).

முரண்

அவரது உறவில் சகிப்புத்தன்மையின் முன்னிலையில் மருந்துகளின் முரண் பயன்பாடு.

[21]

பக்க விளைவுகள் Nevirapine

காப்ஸ்யூல்கள் எடுத்து சில பக்க விளைவுகள் ஏற்படலாம்:

• தோலழற்சியில் காணப்படும் கோளாறுகள்: தோலில் ஏற்படும் தடிப்பு தோல் அழற்சியைக் கொண்டிருக்கும் தன்மை உடையது, சில நேரங்களில் நமைச்சல் (வழக்கமாக முகம், தண்டு அல்லது உட்புறத்தில் தோன்றும்). பெரும்பாலும், இத்தகைய தடிப்புகள் முதல் 28 நாட்களில் சிகிச்சை அளிக்கின்றன;
• சிதைவின் ஒவ்வாமை இயற்கை: அது இதில் (சிறுநீரகம் மற்றும் வெளிப்பாடாக குறிக்கும் தோல்வியை மற்ற உள்ளுறுப்புக்களில் ஈஸினோபிலியா, ஈரல் அழற்சி, அல்லது granulocytopenia, மேலும் கோளாறு) பின்வரும் அம்சங்கள் உள்ளன மூட்டுவலி அல்லது தசைபிடிப்பு நோய், காய்ச்சல் மற்றும் நிணச்சுரப்பிப்புற்று தோன்றலாம். மேலும் படை நோய் ஸ்டீவன்ஸ்-ஜான்சன் சிண்ட்ரோம், angioedema, மற்றும் PETN (அவ்வப்போது அவை மரணத்தில் விளைவதற்கு) இன் பிறழ்ந்த அறிகுறிகள் உருவாகிறது;
• செரிமான செயல்பாட்டின் சீர்குலைவுகள்: அடிக்கடி GGT செயல்பாட்டில் அதிகரிப்பு உள்ளது. AST மற்றும் ALT உடன் மொத்த பிலிரூபின் மற்றும் ஏசி செயல்பாட்டில் அதிகரித்தல் மற்றும் வயிற்றுப்போக்கு, வயிற்று வலி மற்றும் குமட்டல் உள்ள வாந்தி ஆகியவற்றின் வளர்ச்சியை அதிகரிக்கலாம். கடுமையான கட்டத்தில் அல்லது மஞ்சள் காமாலைகளில் ஹெபடோடாக்ஸிக் அறிகுறிகளை தோற்றுவிப்பதாக கூறப்படுகிறது;
• ஹெமடொபொய்டிக் அமைப்புடன் தொடர்புடைய அறிகுறிகள்: கிரானுலோசைட்டோபீனியாவின் வளர்ச்சி (பெரும்பாலும் குழந்தைகளில்);
• சிஎன்எஸ் பிரச்சினைகள்: தலைவலி மற்றும் கடுமையான சோர்வு அல்லது தூக்கம் ஒரு உணர்வு.

[22],

மிகை

போதைப் பொருள் அறிகுறிகள் தினசரி டோஸ் 0.8-6 கிராம் மருந்துகளை 15 நாட்களுக்கு பயன்படுத்தும் போது குறிப்பிடப்படுகின்றன. அவர்கள் ஒவ்வாமை அறிகுறிகள் (போன்ற மேல் தோல் மீது angioedema, சிவந்துபோதல் முடிச்சுரு வகை மற்றும் தடித்தல்), பல்மோனரி இன்பில்ட்ரேட்டுகள், ஒரு சுருக்கமான தலைச்சுற்றல், எடை இழப்பு, transaminase விகிதம் கூடுதலாக மற்றும் (போன்ற தலைவலி சுகாதார சீர்கேடுகள் பொதுவான அறிகுறிகள் வளர்ச்சி, வாந்தி, உணர்வு வடிவில் தங்களை வெளிப்படுத்துகின்றன தூக்கம் அல்லது சோர்வு, அதே போல் குமட்டல் மற்றும் காய்ச்சல்).

மருந்துக்கு மாற்று மருந்து இல்லை. சீர்குலைவுகளை நீக்குவதற்கு, இரைப்பை குடல் அறுவைசிகிச்சை செய்யப்படுகிறது, எண்டோசோர்ஸ்பெண்டுகள் (செயல்படுத்தும் கரி போன்றவை) மற்றும் அறிகுறிகுறிமுறைகள் பரிந்துரைக்கப்படுகின்றன.

[29], [30], [31]

பிற மருந்துகளுடன் தொடர்பு

மருந்துடன் ஒருங்கிணைந்த பயன்பாட்டிற்கு பிறகு, பிளாஸ்மா ஹார்மோன் OC மதிப்புகள் குறைந்து இருக்கலாம், அதனால் அவற்றின் சிகிச்சை திறன் பலவீனமடைகிறது.

கெட்டோகொனசோலைக் கொண்ட மருந்துகளின் சேர்க்கை, Cmax மற்றும் AUC ஆகியவற்றின் மட்டத்தில் குறைந்துவிடும். இந்த வழக்கில், கெட்டோகொனசால் 15-28% பிளாஸ்மாவின் உள்ளே உள்ள நவிரிபினின் மதிப்புகள் அதிகரிக்கிறது. எனவே, இந்த மருந்துகள் அதே நேரத்தில் பயன்படுத்த முடியாது.

சிமெடிடினின் பயன்பாடு குறைந்தபட்ச பிளாஸ்மா ச்சஸ் மதிப்பில் அதிகரிப்பதில் விளைகிறது, இது சிமேடிடின் பயன்பாடு இல்லாமல் அதன் பயன்பாடுகளுடன் ஒப்பிடுகிறது.

கெட்டோகொனசால் உடன் எரித்ரோமைசின் மிக முக்கியமாக நெவிபபினின் ஹைட்ராக்ஸிலிட்டேட் வளர்சிதை மாற்றங்களை உருவாக்குகிறது.

மருந்து ரிஃபாம்பிசினின் மருந்தியலின் பண்புகளை பாதிக்காது, ஆனால் அதே நேரத்தில், றிபம்பிபின் AUC மற்றும் Cmin LS இல் கணிசமான குறைவு ஏற்படுகிறது. ரைபபூட்டினுடன் ஒருங்கிணைந்த பயன்பாடு நெவிபிபின் குறைப்புக்கு வழிவகுக்கிறது. ரைஃபாபுடின் அல்லது ரைஃபாம்பிசினுடன் இணைந்து மருந்துகளின் மருந்தின் மாற்றத்திற்கான தேவையை இப்போது தீர்மானிக்க மிக சிறிய தகவல் உள்ளது.

மருந்து மருந்துகள் மேற்கூறிய நொதிகள் வழியாக செயலில் வளர்சிதை நடைபெற்றுவருகின்றன இணைப்பதன் வழக்கில் CYP3A ஐஸோசைம்கள் மற்றும் CYP2B6 செயல்பாடு தூண்டுகிறது ஏனெனில், அதன் பிளாஸ்மா குறிகாட்டிகள் குறைப்பு இருக்கலாம்.

இணைந்து செயின்ட் ஜான்ஸ் வோர்ட் உருவாக்குகின்றது இது மருந்துகள் மருந்தை பயன்படுத்தப்படுவது, virological செய்தி பதில் மறைந்து ஏன் இது நிலை, கீழே மருந்து nevirapine குறிகாட்டிகள் குறைக்கும், மற்றும் வைரஸ் மருந்து நோக்கி எதிர்ப்பு மாறும். இது சம்பந்தமாக, நீங்கள் ஒரு மருந்து கலவையை கைவிட வேண்டும்.

மருந்து மெத்தடோன் பிளாஸ்மா மதிப்புகள் குறைக்க முடியும். இது மெட்டாடோனின் வளர்சிதைமாற்றம் வளர்சிதைமாற்றத்தை மேம்படுத்துகிறது - பிந்தையது வளர்சிதை மாற்றத்தின் தன்மைக்கு காரணமாகிறது. அதே நேரத்தில் இந்த மருந்துகளை எடுத்தவர்கள், போதைப்பொருள் தன்மை கொண்ட திரும்பப் பெறும் நோய்க்குறியின் வெளிப்பாடுகளுடன் சந்தித்த அனுபவங்களை அனுபவித்தனர். இதன் காரணமாக, இந்த கலவையை பயன்படுத்தும் போது, நோயாளியின் நிலையை கண்காணிக்கவும், மெத்தடோனின் பகுதியை மாற்றவும் வேண்டும்.

[32], [33], [34]

களஞ்சிய நிலைமை

Nevirapine 30 ° C ஐ தாண்டிய வெப்பநிலை மதிப்புகளில் வைக்க வேண்டும்.

[35], [36], [37]

அடுப்பு வாழ்க்கை

மருந்துகள் வெளியிடப்பட்ட தேதி முதல் 36 மாதங்களுக்குள் Nevirapine பயன்படுத்த அனுமதிக்கப்படுகிறது.

[38], [39], [40]

ஒப்புமை

சிகிச்சை மருந்து அனலாக் மருந்து Viramun உள்ளது.

[41], [42], [43], [44], [45], [46],

விமர்சனங்கள்

Nevirapine முழுமையாக அதன் சிகிச்சை செயல்பாடு பூர்த்தி ஒரு பயனுள்ள மருந்து கருதப்படுகிறது. கண்டிப்பாக மருத்துவ பரிந்துரைகளை கடைப்பிடிக்கும் எந்தவொரு எதிர்மறையான அறிகுறிகளும் மற்றும் மருந்துகளின் நல்ல ஏற்றத்தாழ்வுகளும் இல்லை.

மருத்துவர்கள் படி, மருந்து மிக கடுமையான எதிர்மறை சொத்து அது கல்லீரல் சேதம் என்று. இது சம்பந்தமாக, சிகிச்சையின் போது, நோயாளி தொடர்ந்து மருத்துவ பரிசோதனைகளுக்கு உட்படுத்தப்பட வேண்டும், சோதனைகள் எடுக்க வேண்டும் - கடுமையான விளைவுகளைத் தவிர்ப்பதற்கு இந்த அறிவுறுத்தலை கடுமையாக பின்பற்ற வேண்டும்.