கல்லீரலில் மருந்து வளர்சிதை மாற்றம்

கட்டம் 1

முக்கிய மருந்து வளர்சிதை மாற்ற அமைப்பு ஹெபடோசைட்டுகளின் மைக்ரோசோமல் பின்னத்தில் (மென்மையான எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலத்தில்) அமைந்துள்ளது. இதில் கலப்பு-செயல்பாட்டு மோனோஆக்ஸிஜனேஸ்கள், சைட்டோக்ரோம் சி ரிடக்டேஸ் மற்றும் சைட்டோக்ரோம் பி450 ஆகியவை அடங்கும். இணை காரணி சைட்டோசோலில் குறைக்கப்பட்ட NADP ஆகும். மருந்துகள் ஹைட்ராக்சிலேஷன் அல்லது ஆக்சிஜனேற்றத்திற்கு உட்படுகின்றன, இது அவற்றின் துருவமுனைப்பை மேம்படுத்துகிறது. மாற்று கட்டம் 1 எதிர்வினை என்பது முக்கியமாக சைட்டோசோலில் காணப்படும் ஆல்கஹால் டீஹைட்ரோஜினேஸ்கள் மூலம் எத்தனாலை அசிடால்டிஹைடாக மாற்றுவதாகும்.

பார்பிட்யூரேட்டுகள், ஆல்கஹால், மயக்க மருந்துகள், இரத்தச் சர்க்கரைக் குறைவு மற்றும் வலிப்பு எதிர்ப்பு மருந்துகள் (க்ரைசோஃபுல்வின், ரிஃபாம்பிசின், குளுதெதிமைடு), ஃபீனைல்புட்டாசோன் மற்றும் மெப்ரோபமேட் ஆகியவற்றால் நொதி தூண்டல் ஏற்படுகிறது. மருந்து சிகிச்சையைத் தொடங்கிய பிறகு கல்லீரல் விரிவாக்கத்திற்கு நொதி தூண்டல் காரணமாக இருக்கலாம்.

கட்டம் 2

மருந்துகள் அல்லது அவற்றின் வளர்சிதை மாற்றங்கள் மேற்கொள்ளப்படும் உயிர் உருமாற்றம், சிறிய எண்டோஜெனஸ் மூலக்கூறுகளுடன் அவற்றின் இணைவைக் கொண்டுள்ளது. இதை உறுதி செய்யும் நொதிகள் கல்லீரலுக்கு குறிப்பிட்டவை அல்ல, ஆனால் அதில் அதிக செறிவுகளில் காணப்படுகின்றன.

செயலில் போக்குவரத்து

இந்த அமைப்பு ஹெபடோசைட்டின் பித்தநீர் துருவத்தில் அமைந்துள்ளது. போக்குவரத்து ஆற்றல் நுகர்வுடன் மேற்கொள்ளப்படுகிறது மற்றும் கடத்தப்படும் பொருளுடன் செறிவூட்டலின் அளவைப் பொறுத்தது.

பித்தம் அல்லது சிறுநீருடன் வெளியேற்றம். மருந்தின் உயிர் உருமாற்றத்தின் தயாரிப்புகளை பித்தம் அல்லது சிறுநீருடன் வெளியேற்றலாம்; வெளியேற்றும் முறை பல காரணிகளால் தீர்மானிக்கப்படுகிறது, அவற்றில் சில இன்னும் ஆய்வு செய்யப்படவில்லை. அதிக துருவப் பொருட்கள், அதே போல் இணைந்த பிறகு அதிக துருவமாக மாறிய வளர்சிதை மாற்றங்கள், பித்தத்துடன் மாறாமல் வெளியேற்றப்படுகின்றன. 200 kDa க்கும் அதிகமான மூலக்கூறு எடை கொண்ட பொருட்களும் பித்தத்துடன் வெளியேற்றப்படுகின்றன. பொருளின் மூலக்கூறு எடை குறைவாக இருந்தால், அதில் அதிகமானவை சிறுநீருடன் வெளியேற்றப்படுகின்றன.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

சைட்டோக்ரோம் P450 அமைப்பு

ஹெபடோசைட்டுகளின் எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலத்தில் அமைந்துள்ள P450 ஹீமோபுரோட்டீன் அமைப்பு, மருந்துகளை வளர்சிதைமாற்றம் செய்து, நச்சு வளர்சிதை மாற்றங்களை உருவாக்குகிறது. P450 அமைப்பின் குறைந்தது 50 ஐசோஎன்சைம்கள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன, மேலும் சந்தேகத்திற்கு இடமின்றி இன்னும் பல உள்ளன. இந்த நொதிகள் ஒவ்வொன்றும் ஒரு தனி மரபணுவால் குறியிடப்பட்டுள்ளன. மனிதர்களில், மருந்து வளர்சிதை மாற்றம் மூன்று குடும்பங்களைச் சேர்ந்த சைட்டோக்ரோம்களால் வழங்கப்படுகிறது: P450-I, P450-II, மற்றும் P450-III. ஒவ்வொரு சைட்டோக்ரோம் P450 மூலக்கூறும் மருந்துகளை பிணைக்கக்கூடிய ஒரு தனித்துவமான அடி மூலக்கூறு தளத்தைக் கொண்டுள்ளது (ஆனால் அனைத்தையும் அல்ல). ஒவ்வொரு சைட்டோக்ரோமும் பல மருந்துகளை வளர்சிதைமாற்றம் செய்யும் திறன் கொண்டது. நொதியின் வினையூக்க செயல்பாட்டில் உள்ள மரபணு வேறுபாடுகள் மருந்துக்கு தனித்தன்மையின் வளர்ச்சியை ஏற்படுத்தக்கூடும். எடுத்துக்காட்டாக, P450-I I-D6 ஐசோஎன்சைமின் அசாதாரண வெளிப்பாட்டுடன், டெப்ரிசோகுயின் (ஒரு ஆண்டிஆர்ரித்மிக் மருந்து) வளர்சிதை மாற்றத்தில் சரிவு காணப்படுகிறது. அதே நொதி அமைப்பு பெரும்பாலான பீட்டா-தடுப்பான்கள் மற்றும் நியூரோலெப்டிக்களை வளர்சிதைமாற்றம் செய்கிறது. பாலிமரேஸ் சங்கிலி எதிர்வினை (PCR) ஐப் பயன்படுத்தி பிறழ்ந்த சைட்டோக்ரோம் P450-II-D6 மரபணுக்களின் பகுதிகளைக் கண்டறிவதன் மூலம் பலவீனமான டெப்ரிசோகுயின் வளர்சிதை மாற்றத்தை அடையாளம் காண முடியும், இது எதிர்காலத்தில் மருந்துகளுக்கு ஏற்படும் நோயியல் எதிர்வினைகளை கணிக்க முடியும் என்ற நம்பிக்கையை எழுப்புகிறது.

P450-II-E1 ஐசோஎன்சைம் பாராசிட்டமால் வளர்சிதை மாற்றத்தின் எலக்ட்ரோஃபிலிக் தயாரிப்புகளை உருவாக்குவதில் ஈடுபட்டுள்ளது.

P450-III-A ஐசோஎன்சைம் சைக்ளோஸ்போரின் மற்றும் பிற மருந்துகளின் வளர்சிதை மாற்றத்தில் ஈடுபட்டுள்ளது, குறிப்பாக எரித்ரோமைசின், ஸ்டீராய்டுகள் மற்றும் கீட்டோகோனசோல். P450-II-C ஐசோஎன்சைமின் பாலிமார்பிசம் மெஃபெனிடோயின், டயஸெபம் மற்றும் பல மருந்துகளின் வளர்சிதை மாற்றத்தை பாதிக்கிறது.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

நொதி தூண்டல் மற்றும் மருந்து இடைவினைகள்

தூண்டலின் விளைவாக சைட்டோக்ரோம் P450 நொதிகளின் உள்ளடக்கம் அதிகரிப்பது நச்சு வளர்சிதை மாற்றங்களின் உற்பத்தியை அதிகரிக்க வழிவகுக்கிறது. இடமாற்றம் செய்யப்பட்ட கல்லீரலில், P450 நொதிகளின் வெளிப்பாடு மற்றும் பினோபார்பிட்டல் மூலம் அதன் தூண்டல் ஆகியவை ஹெபடோசைட்டுகளில் அசினஸில் அவற்றின் நிலை அல்லது சைனசாய்டுகளின் நிலையைப் பொருட்படுத்தாமல் பாதுகாக்கப்படுகின்றன என்று கண்டறியப்பட்டது.

இரண்டு செயலில் உள்ள மருந்துகள் ஒரு நொதியில் ஒரே பிணைப்பு தளத்திற்கு போட்டியிடும்போது, குறைந்த தொடர்பு கொண்ட மருந்தின் வளர்சிதை மாற்றம் குறைந்து, அதன் செயல்பாட்டு காலம் நீடிக்கிறது.

எத்தனால் P450-II-E1 இன் தொகுப்பைத் தூண்டுகிறது, இதன் மூலம் பாராசிட்டமால் நச்சுத்தன்மையை அதிகரிக்கிறது. ஐசோனியாசிட் சிகிச்சையுடன் பாராசிட்டமால் நச்சுத்தன்மையும் அதிகரிக்கிறது, இது P450-II-E1 இன் தொகுப்பையும் தூண்டுகிறது.

ரிஃபாம்பிசின் மற்றும் ஸ்டீராய்டுகள் சைக்ளோஸ்போரைனை வளர்சிதைமாற்றம் செய்யும் P450-III-A ஐத் தூண்டுகின்றன. இந்த மருந்துகளுடன் இணைந்து எடுத்துக்கொள்ளும்போது சைக்ளோஸ்போரின் இரத்த அளவு குறைவதற்கு இதுவே காரணம். சைக்ளோஸ்போரின், FK506, எரித்ரோமைசின் மற்றும் கீட்டோகோனசோல் ஆகியவை P450-III-A ஐசோஎன்சைமின் பிணைப்பு தளத்திற்கு போட்டியிடுகின்றன, எனவே இந்த மருந்துகள் பரிந்துரைக்கப்படும்போது, இரத்தத்தில் சைக்ளோஸ்போரின் அளவு அதிகரிக்கிறது.

ஒமேப்ரஸோல் P450-IA ஐத் தூண்டுகிறது. இந்த ஐசோஎன்சைம் புரோகார்சினோஜென்கள், புற்றுநோய் ஊக்கிகள் மற்றும் பல மருந்துகளின் உயிரியல் உருமாற்றத்தில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. ஒமேப்ரஸோலை உட்கொள்வது கட்டிகள் உருவாகும் அபாயத்தை அதிகரிக்க வாய்ப்புள்ளது.

எதிர்காலத்தில், P450 சுயவிவரங்களைத் தீர்மானிப்பதும், பாதகமான மருந்து எதிர்விளைவுகளுக்கு அதிக ஆபத்தில் உள்ள நபர்களை அடையாளம் காண்பதும் சாத்தியமாகும். P450 சுயவிவரத்தை மாற்ற தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பான்கள் அல்லது தூண்டிகளைப் பயன்படுத்தலாம்.

நோயெதிர்ப்பு ஹெபடோடாக்சிசிட்டி

இந்த வளர்சிதை மாற்றப் பொருள் கல்லீரல் செல் புரதங்களுக்கு ஹேப்டனாக இருக்கலாம் மற்றும் அவற்றுக்கு நோயெதிர்ப்பு சேதத்தை ஏற்படுத்தக்கூடும். P450 அமைப்பின் நொதிகள் இந்த செயல்பாட்டில் பங்கேற்கலாம். ஹெபடோசைட் சவ்வில் பல P450 ஐசோஎன்சைம்கள் உள்ளன, இதன் தூண்டுதல் குறிப்பிட்ட ஆன்டிபாடிகள் உருவாகவும் ஹெபடோசைட்டுக்கு நோயெதிர்ப்பு சேதத்தை ஏற்படுத்தவும் வழிவகுக்கும்.

ஹாலோத்தேன் காரணமாக ஏற்படும் ஹெபடைடிஸில், இந்த மருந்தினால் சேதமடைந்த கல்லீரல் மைக்ரோசோமல் புரதங்களுக்கான ஆன்டிபாடிகள் நோயாளிகளின் சீரத்தில் கண்டறியப்படுகின்றன.

டையூரிடிக்ஸ் மற்றும் தியெனிலிக் அமிலத்திற்கு தனித்தன்மையுடன், கல்லீரல் மற்றும் சிறுநீரக மைக்ரோசோம்களுடன் (எல்கேஎம் எதிர்ப்பு II) தொடர்பு கொள்ளும் ஆட்டோஆன்டிபாடிகள் தோன்றுகின்றன. இந்த ஆன்டிபாடிகள் இயக்கப்படும் ஆன்டிஜென் P450-II-C குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது, இது தியெனிலிக் அமிலத்தின் வளர்சிதை மாற்றத்திலும் ஈடுபட்டுள்ளது.