SOX2 - புரோஸ்டேட் புற்றுநோயில் "பிளாஸ்டிசிட்டி சுவிட்ச்": கட்டிகள் அவற்றின் தோற்றத்தை மாற்றவும் சிகிச்சையைத் தவிர்க்கவும் ஒரு காரணி எவ்வாறு உதவுகிறது.

SOX2 மீது சிறப்பு கவனம் செலுத்தி, புரோஸ்டேட் புற்றுநோயில் SOX குடும்ப டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளின் பங்கு பற்றிய ஒரு பெரிய மதிப்பாய்வு, மரபணுக்கள் & நோய்கள் இதழில் வெளியிடப்பட்டது. SOX2 என்பது செல்களின் தண்டு போன்ற நிலையை மட்டும் குறிப்பதில்லை, மாறாக அதிக அளவு வீரியம் மிக்க தன்மை மற்றும் சாதகமற்ற முன்கணிப்புடன் தொடர்புடைய வளர்ச்சி, படையெடுப்பு, மெட்டாஸ்டாஸிஸ் மற்றும் மருந்து எதிர்ப்பின் செயலில் இயக்கி என்பதற்கான ஆதாரங்களை ஆசிரியர்கள் சேகரித்து முறைப்படுத்துகின்றனர். நேரியல் பிளாஸ்டிசிட்டிக்கு குறிப்பாக கவனம் செலுத்தப்படுகிறது: ஹார்மோன் சிகிச்சையின் அழுத்தத்தின் கீழ், கட்டி அடினோகார்சினோமாவிலிருந்து நியூரோஎண்டோகிரைன் பினோடைப் (NEPC) க்கு "சறுக்க" முடியும் - இங்குதான் SOX2 பெரும்பாலும் நிகழ்வுகளின் மையத்தில் தன்னைக் காண்கிறது.

ஆய்வின் பின்னணி

ஆண்களில் புற்றுநோய் இறப்புக்கான முக்கிய காரணங்களில் ஒன்றாக புரோஸ்டேட் புற்றுநோய் உள்ளது, மேலும் ஆண்ட்ரோஜன் சிக்னலை (ADT/ARTT) அடக்கி, காஸ்ட்ரேஷன்-எதிர்ப்பு வடிவத்திற்கு மாறிய பிறகு மருந்து எதிர்ப்புதான் பிந்தைய நிலைகளின் முக்கிய மருத்துவ பிரச்சனை. கட்டி "உயிர்வாழ்வது" புதிய பிறழ்வுகளால் மட்டுமல்ல, நேரியல் பிளாஸ்டிசிட்டியாலும் உறுதி செய்யப்படுவதாக மேலும் மேலும் தரவுகள் குறிப்பிடுகின்றன: செல்கள் லுமினல் அடினோகார்சினோமா பினோடைப்பிலிருந்து ஆண்ட்ரோஜன்-சுயாதீன நியூரோஎண்டோகிரைன் (NEPC) க்கு தங்கள் அடையாளத்தை மாற்றுகின்றன, அங்கு நிலையான ஹார்மோன் அணுகுமுறைகள் கிட்டத்தட்ட வேலை செய்யாது. சிகிச்சையின் அழுத்தத்தின் கீழ் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் மற்றும் எபிஜெனெடிக் நிரல்களால் இந்த மாற்றம் தூண்டப்படுகிறது.

இந்த திட்டங்களின் மையத்தில் SOX குடும்பத்தின் படியெடுத்தல் காரணிகள், குறிப்பாக SOX2 உள்ளன. பொதுவாக, இது ப்ளூரிபோடென்சி மற்றும் ஆரம்பகால திசு வளர்ச்சியைப் பராமரிக்கிறது, மேலும் ஒரு கட்டியில், இது உயிர்வாழும் பணிகளுக்காக "மீண்டும் பயன்படுத்தப்படுகிறது": இது பெருக்கத்தை அதிகரிக்கிறது, அப்போப்டொசிஸை அடக்குகிறது, படையெடுப்பு மற்றும் மெட்டாஸ்டாசிஸை ஊக்குவிக்கிறது, சிகிச்சைக்கு எதிர்ப்பை அதிகரிக்கிறது மற்றும் பரம்பரையை நியூரோஎண்டோகிரைன் பாதைக்கு மாற்றுவதில் பங்கேற்கிறது. திசு மட்டத்தில், புரோஸ்டேட் புற்றுநோயின் ஆக்கிரமிப்பு மாறுபாடுகளில் SOX2 இன் அதிக அளவுகள் மிகவும் பொதுவானவை மற்றும் சாதகமற்ற முன்கணிப்புடன் தொடர்புடையவை.

இயந்திர ரீதியாக, SOX2 "சிகிச்சை-தூண்டப்பட்ட" பிளாஸ்டிசிட்டி உள்ள நோயாளிகளில் பெரும்பாலும் சீர்குலைக்கப்படும் முனைகளில் ஒருங்கிணைக்கப்படுகிறது: TP53/RB1 இழப்பு, AR சிக்னலிங் குறைதல், PI3K/AKT மற்றும் MAPK/ERK பாதை குறுக்குவழி, அத்துடன் குறியீட்டு அல்லாத RNA களால் எபிஜெனெடிக் ரீவயரிங் மற்றும் ஒழுங்குமுறை. இத்தகைய அமைப்புகளில், SOX2 AR கட்டுப்பாட்டிலிருந்து கட்டி செல் தப்பிக்க உதவுகிறது மற்றும் நியூரோஎண்டோகிரைன் நிரல்களைப் பராமரிக்கிறது, இதனால் நோயை நிலையான ஹார்மோன் சிகிச்சைக்கு பயனற்றதாக ஆக்குகிறது.

எனவே பயன்படுத்தப்படும் கேள்வி: SOX2 மற்றும் தொடர்புடைய காரணிகளை பிளாஸ்டிசிட்டி/NEPC ஆபத்தின் உயிரி அடையாளங்களாகவும், கூட்டு சிகிச்சைக்கான இலக்குகளாகவும் (பராமரிப்பு அடுக்குகளின் தடுப்பான்கள், எபிஜெனெடிக் மருந்துகள், ஒலிகோநியூக்ளியோடைடு அணுகுமுறைகள்) பயன்படுத்த முடியுமா? மரபணுக்கள் & நோய்கள் இதழில் உள்ள மதிப்பாய்வு, புரோஸ்டேட் புற்றுநோயில் SOX காரணிகளின் பங்கு குறித்த திரட்டப்பட்ட தரவை முறைப்படுத்துகிறது மற்றும் கட்டி பிளாஸ்டிசிட்டியின் முக்கிய "மாற்றமாக" SOX2 ஐ வலியுறுத்துகிறது - நோயாளியின் அடுக்குப்படுத்தல் மற்றும் எதிர்கால மருத்துவ பரிசோதனைகளின் வடிவமைப்பிற்கான நேரடி முடிவுகளுடன்.

முக்கிய யோசனை: கட்டி 'தகுதிப்படுத்தலின்' கட்டமைப்பாளராக SOX2

புரோஸ்டேட் புற்றுநோய் திசுக்களில் அதிகரித்த SOX2 வெளிப்பாடு ஒரு ஆக்கிரமிப்பு போக்கையும் மோசமான விளைவையும் ஏற்படுத்துகிறது என்பதையும், செல்லுலார் மட்டத்தில், காரணி:

• பெருக்கம் மற்றும் உயிர்வாழ்வை மேம்படுத்துகிறது (அப்போப்டோடிக் எதிர்ப்பு திட்டங்கள் மூலம் உட்பட);
• படையெடுப்பு/இடம்பெயர்வை அதிகரிக்கிறது மற்றும் மெட்டாஸ்டாசிஸை ஊக்குவிக்கிறது;
• சிகிச்சைகளுக்கு எதிர்ப்பை உருவாக்குகிறது (ஆண்ட்ரோஜன் பற்றாக்குறையிலிருந்து சைட்டோடாக்ஸிக்ஸ் வரை);
• காஸ்ட்ரேஷன்-ரெசிஸ்டண்ட் புரோஸ்டேட் புற்றுநோய் (CRPC) இலிருந்து NEPC வரை ஒரு நேரியல் மறுசீரமைப்பைத் தூண்டுகிறது.
  மூலக்கூறு வரைபடத்தில், இது PI3K/AKT, MAPK/ERK, ஹெட்ஜ்ஹாக் ஆகியவற்றின் குறுக்குவழிகள், கரு ப்ளூரிபோடென்சி காரணிகளுடனான தொடர்பு மற்றும் குறியீட்டு அல்லாத RNA களால் ஒழுங்குமுறை ஆகியவற்றுடன் தொடர்புடையது.

SOX2 எவ்வாறு சரியாக சரங்களை இழுக்கிறது?

பொதுவாக, புரோஸ்டேட் வளர்ச்சிக்கும் தண்டு நிலையைப் பராமரிப்பதற்கும் SOX2 முக்கியமானது. ஒரு கட்டியில், அது அதே "கருவிகள்" மீண்டும் பயன்படுத்துகிறது:

• பரம்பரை பிளாஸ்டிசிட்டி மற்றும் EMT. SOX2 ஒரு நியூரோஎண்டோகிரைன் பினோடைப்பிற்கு மாறுவதில் ஈடுபட்டுள்ளது, இடைநிலை தண்டு போன்ற நிலையை பராமரிக்கிறது மற்றும் எபிதீலியல்-மெசன்கிமல் மாற்றத்தை எளிதாக்குகிறது. CRPC→NEPC மாற்றத்தின் போது நரம்பியல் காரணிகளுடன் (எ.கா., ASCL1) SOX2 இன் தொடர்பை பல ஆய்வுகள் விவரித்துள்ளன.
• வளர்ச்சி சமிக்ஞை அச்சுகள். PI3K/AKT மற்றும் MAPK/ERK ஐ செயல்படுத்துவது செல்கள் பிரிந்து அப்போப்டோசிஸைத் தவிர்க்க உதவுகிறது; முள்ளம்பன்றி பெரும்பாலும் நிகழ்வுகளின் அதே போக்கை மேம்படுத்துகிறது, SOX2 கீழ்நோக்கிச் செயல்பட வாய்ப்புள்ளது.
• குறியீட்டு முறையற்ற RNAக்களால் ஒழுங்குமுறை. மைக்ரோஆர்என்ஏக்கள் மற்றும் நீண்ட குறியீட்டு முறையற்ற RNAக்கள் SOX2 இன் அளவுகளையும் அதன் இலக்குகளையும் நன்றாகச் சரிசெய்கின்றன; இந்தப் புலத்தை மாற்றுவது விரைவான தழுவலுக்கான ஒரு பொதுவான கட்டி நுட்பமாகும்.

இது மருத்துவமனைக்கு என்ன அர்த்தம் - மூன்று நடைமுறை திசையன்கள்

1. நோய் ஆபத்து மற்றும் பாதையின் உயிரியல் குறிப்பான். உயர்ந்த SOX2 மிகவும் தீவிரமான போக்கோடு தொடர்புடையது, மேலும் வெளிப்பாடு வரைபடங்கள் நியூரோஎண்டோகிரைன் மாற்றம் மற்றும் மருந்து எதிர்ப்பை எங்கு எதிர்பார்க்கலாம் என்பதைக் குறிக்கலாம். 2) சிகிச்சை இலக்கு. பல அணுகுமுறைகள் கருத்தியல் ரீதியாக கிடைக்கின்றன: SOX2 டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் செயல்பாட்டை அடக்குதல், துணை பாதைகளை குறிவைத்தல் (PI3K/AKT, MAPK/ERK, ஹெட்ஜ்ஹாக்), மற்றும் அதன் ஒழுங்குபடுத்தும் குறியீட்டு அல்லாத RNAக்களின் பண்பேற்றம். 3) சேர்க்கை விதிமுறைகள். இந்த மதிப்பாய்வு பிளாஸ்டிசிட்டி அதிக ஆபத்தில் உள்ள துணைக்குழுக்களில் ஆண்ட்ரோஜன்-இலக்கு சிகிச்சையுடன் SOX2 எதிர்ப்பு உத்திகளின் ஆரம்பகால கலவையின் தர்க்கத்தை எடுத்துக்காட்டுகிறது. இது கட்டம் II/III மருத்துவ பரிசோதனைகளுக்கான ஒரு பொருள்.

இப்போது ஏன் அந்த தலைப்பு வந்தது?

காஸ்ட்ரேஷன்-எதிர்ப்பு மற்றும் நியூரோஎண்டோகிரைன் புரோஸ்டேட் புற்றுநோயின் "தொற்றுநோய்" தொடர்கிறது, அங்கு நிலையான ஹார்மோன் விதிமுறைகள் விரைவாக அவற்றின் செயல்திறனை இழந்து வருகின்றன. இந்தப் பின்னணியில், கல்வி மதிப்புரைகள் மற்றும் பத்திரிகைப் பொருட்கள் இரண்டும் SOX2 இன் மைய "சுவிட்சாக" பங்கை வலியுறுத்துகின்றன, இது கட்டிகள் சிகிச்சை அழுத்தத்தைத் தக்கவைத்து, அவற்றின் அடையாளத்தை மாற்றவும், தொடர்ந்து வளரவும் உதவுகிறது. இலக்கு தலையீடுகளை உருவாக்க, ஒரு புரதத்தை "அணைக்க" வேண்டிய அவசியமில்லை, அதன் தொடர்புகளின் வலையமைப்பையும், பிளாஸ்டிசிட்டியின் மூலங்களையும் சீர்குலைக்கும் அளவுக்கு முக்கியமானது.

வேறு என்ன சோதிக்கப்பட வேண்டும் (ஆராய்ச்சி சாலை வரைபடம்)

• மல்டிசென்டர் கோஹார்ட்களில் (NEPC ஆபத்து உட்பட) ஒரு முன்கணிப்பு குறிப்பானாக SOX2 இன் வருங்கால சரிபார்ப்பு.
• மருத்துவ ரீதியாக பொருத்தமான சிகிச்சை அழுத்தத்தால் பிளாஸ்டிசிட்டி தூண்டப்படும் மாதிரிகளில் சேர்க்கைகளின் செயல்பாட்டு சோதனைகள் (PI3K/AKT தடுப்பான்கள், MAPK/ERK தடுப்பான்கள், BET மாடுலேட்டர்கள், ஒழுங்குமுறை RNAக்களுக்கு எதிரான ஒலிகோநியூக்ளியோடைடுகள், PROTACகள்/டிகிரேடர்கள்).
• நோயறிதல் பேனல்கள்: ஆய்வுகளில் நோயாளி தேர்வுக்கான AR சிக்னலிங், ASCL1, எபிஜெனெடிக் மற்றும் miRNA கையொப்பங்களுடன் SOX2 இன் கூட்டு மதிப்பீடு.
  இந்த படிகள் கருத்தியல் இலக்கை அடுக்குப்படுத்தல் மற்றும் சிகிச்சைக்கான நடைமுறை கருவியாக மாற்ற உதவும்.

முக்கியமான மறுப்புகள்

இது வேறுபட்ட தரவுகளை (செல் மாதிரிகள், விலங்கு பரிசோதனைகள், திசு மார்க்கர் ஆய்வுகள், பின்னோக்கிச் செல்லும் மருத்துவமனைகள்) ஒருங்கிணைத்து விளக்கும் ஒரு மதிப்பாய்வாகும். உண்மையான நடைமுறையில் காரணகாரியம் மற்றும் விளைவுகளின் அளவிற்கு சீரற்ற சோதனைகள் மற்றும் பிளாஸ்டிசிட்டியின் தரப்படுத்தப்பட்ட நோயறிதல்கள் தேவைப்படுகின்றன. ஆயினும்கூட, பப்மெட் சுருக்கங்கள் முதல் SOX2 பற்றிய சுயாதீன மதிப்புரைகள் வரை பல்வேறு ஆதாரங்களின் ஒருமித்த கருத்து ஒன்றிணைகிறது: இது புரோஸ்டேட் புற்றுநோயின் ஆக்கிரமிப்பு போக்கின் முக்கிய கட்டுப்பாட்டாளர்களில் ஒன்றாகும் மற்றும் இலக்கு வைக்கப்பட்ட புற்றுநோய்க்கு ஒரு தகுதியான இலக்காகும்.

அசல் ஆதாரம்: டு ஜி., ஹுவாங் எக்ஸ்., சு பி., யாங் ஒய்., சென் எஸ்., ஹுவாங் டி., ஜாங் என். புரோஸ்டேட் புற்றுநோயில் SOX டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளின் பங்கு: SOX2 இல் கவனம் செலுத்துதல். மரபணுக்கள் & நோய்கள் (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.