அல்காப்டோனூரியா என்பது பிறவியிலேயே ஏற்படும் நொதி அசாதாரணமாகும்.

மிகவும் அரிதான வளர்சிதை மாற்றக் கோளாறுகளில் ஒன்றான அல்காப்டோனூரியா, அமினோ அமில டைரோசினின் வளர்சிதை மாற்றத்தில் பிறவி முரண்பாடுகளைக் குறிக்கிறது.

இந்த நோய்க்குறியை ஹோமோஜென்டிசேட் ஆக்சிடேஸ் குறைபாடு, ஹோமோஜென்டிசினுரியா, பரம்பரை ஓக்ரோனோசிஸ் அல்லது கருப்பு சிறுநீர் நோய் என்றும் அழைக்கலாம்.[ 1 ]

நோயியல்

புள்ளிவிவரங்களின்படி, 1 மில்லியன் மக்களுக்கு ஒன்பதுக்கும் மேற்பட்ட அல்காப்டோனூரியா வழக்குகள் இல்லை. மேலும் பெரும்பாலான ஐரோப்பிய நாடுகளில், 100-250 ஆயிரம் நேரடி பிறப்புகளுக்கு ஒரு வழக்கு உள்ளது.

ஐரோப்பிய நாடுகளில், விதிவிலக்கு ஸ்லோவாக்கியா (குறிப்பாக ஒப்பீட்டளவில் சிறிய வடமேற்குப் பகுதி), அங்கு அல்காப்டோனூரியாவின் பரவல் 19,000 புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளுக்கு ஒரு வழக்கு ஆகும். அங்கு வசிக்கும் ஸ்லோவாக் ரோமா குடும்பங்களில், இனவிருத்தியின் அளவு (உறவினர்களுக்கிடையேயான திருமணம்) ஐரோப்பாவில் மிக அதிகமாக இருப்பதால் இது பெரும்பாலும் நிகழ்கிறது: 10-14%. [ 2 ]

காரணங்கள் அல்காப்டோனுரியா

நறுமண (ஹோமோசைக்ளிக்) α-அமினோ அமில டைரோசினின் பிறவி கேடபாலிசம் (வளர்சிதை மாற்ற முறிவு) கோளாறாக அல்காப்டோனூரியாவின் சரியான காரணங்கள் நிறுவப்பட்டுள்ளன: இந்த வகை வளர்சிதை மாற்றக் கோளாறு குரோமோசோம் 3 இல் உள்ள ஆயிரக்கணக்கான மரபணுக்களில் ஒன்றின் ஹோமோசைகஸ் அல்லது கூட்டு ஹீட்டோரோசைகஸ் பிறழ்வுகளின் விளைவாகும், இன்னும் துல்லியமாக, குரோமோசோமின் நீண்ட கையில் உள்ள லோகஸ் 3q21-q23 இல் உள்ள HGD மரபணு. இந்த மரபணு கல்லீரல் நொதி ஹோமோஜென்டிசேட்-1,2-டை-ஆக்ஸிஜனேஸின் நியூக்ளியோடைடு வரிசைகளை குறியீடாக்குகிறது [ 3 ] (ஹோமோஜென்டிசிக் அமில ஆக்சிடேஸ் அல்லது ஹோமோஜென்டிசேட் ஆக்சிடேஸ் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) - உடலில் டைரோசின் முறிவின் ஒரு கட்டத்திற்குத் தேவையான இரும்புச்சத்து கொண்ட மெட்டாலோபுரோட்டீன். [ 4 ], [ 5 ]

எனவே, அல்காப்டோனூரியா என்பது ஹோமோஜென்டிசேட்-1,2-டை-ஆக்ஸிஜனேஸ் நொதியின் குறைபாடாகும், அல்லது இன்னும் துல்லியமாகச் சொன்னால், அதன் மரபணு ரீதியாக நிர்ணயிக்கப்பட்ட குறைபாடு அல்லது முழுமையான இல்லாமையின் விளைவாகும். [ 6 ]

பிறவி நொதி குறைபாடாக இருப்பதால், அல்காப்டோனூரியா ஒரு தன்னியக்க பின்னடைவு பண்பாக மரபுரிமையாகக் காணப்படுகிறது, அதாவது, குழந்தைகளில் அல்காப்டோனூரியா ஏற்பட, பெற்றோர் இருவரும் நொதிக்கு மாற்றியமைக்கப்பட்ட மரபணுவைக் கொண்டிருக்க வேண்டும், ஏனெனில் அவர்கள் ஒவ்வொருவரும் கிடைக்கக்கூடிய இரண்டிலிருந்தும் ஒரு மரபணுவின் நகலை மட்டுமே குழந்தைக்கு அனுப்புகிறார்கள்.

சமீபத்திய தரவுகளின்படி, HGD மரபணுவின் மாற்றத்தில் இருநூறுக்கும் மேற்பட்ட வகைகள் உள்ளன, மேலும் மிஸ்சென்ஸ் பிறழ்வுகள், இடமாற்றம் மற்றும் பிளவு ஆகியவை பெரும்பாலும் காணப்படுகின்றன.

ஆபத்து காரணிகள்

இந்த பிறவி நொதி நோய் ஏற்படுவதற்கான ஒரே ஆபத்து காரணி, குடும்ப வரலாற்றில் அதன் இருப்பு மற்றும் HGD மரபணுவின் இரண்டு மாற்றியமைக்கப்பட்ட பிரதிகளின் மரபுரிமை ஆகும், பெற்றோருக்கு அல்காப்டோனூரியா இல்லை என்றால் (இந்த ஒழுங்கின்மையை பரப்பும் ஆபத்து 25%), அல்லது பெற்றோரில் ஒருவருக்கு இந்த கோளாறு இருந்தால். [ 7 ]

நோய் தோன்றும்

புரதங்களின் தொகுப்பு, குரோமோபுரோட்டின்களின் உற்பத்தி - தோல் நிறமி மெலனின், அத்துடன் தைராய்டு ஹார்மோன்கள் மற்றும் கேட்டகோலமைன் நரம்பியக்கடத்திகள் ஆகியவற்றில் டைரோசின் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது.

உயிரணுக்களில் டைரோசினின் அளவை ஒழுங்குபடுத்துவதற்கான வழிமுறை மிகவும் சிக்கலானது, மேலும் உடல் அதன் அதிகப்படியான உள்ளடக்கத்தை உடைப்பதன் மூலம் இயல்பாக்குகிறது. அனைத்து நறுமண அமினோ அமிலங்களைப் போலவே, டைரோசின் கேடபாலிசத்தின் செயல்முறையும் பல கட்டங்களைக் கொண்டது மற்றும் பல நிலைகளில் நிகழ்கிறது. டைரோசினின் வளர்சிதை மாற்ற முறிவின் ஒவ்வொரு கட்டமும் ஒரு குறிப்பிட்ட நொதியின் பங்கேற்பு மற்றும் ஒரு இடைநிலை சேர்மத்தின் உருவாக்கத்துடன் நிகழ்கிறது.

எனவே, முதலில் அமினோ அமிலம் பாரா-ஹைட்ராக்ஸிஃபீனைல்பைருவேட்டாக உடைக்கப்படுகிறது, இது அல்காப்டோனாக மாற்றப்படுகிறது - 2,5-டைஹைட்ராக்ஸிஃபீனைல்அசெடிக் அல்லது ஹோமோஜென்டிசிக் அமிலம். பின்னர் அல்காப்டோனை மெலேஅசெடிக் அமிலமாக மாற்ற வேண்டும், ஆனால் இது நடக்காது. [ 8 ]

மேலும் அல்காப்டோனூரியாவின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கம் ஹோமோஜென்டிசிக் அமிலம் உருவாகும் கட்டத்தில் டைரோசின் கேடபாலிசத்தின் உயிர்வேதியியல் எதிர்வினைகளை நிறுத்துவதைக் கொண்டுள்ளது: அதை உடைக்க தேவையான நொதி எதுவும் இல்லை - ஹோமோஜென்டிசேட் ஆக்சிடேஸ்.

ஹோமோஜென்டிசிக் அமிலம் உடலால் பயன்படுத்தப்படுவதில்லை மற்றும் சிறுநீரகங்கள் வழியாக வெளியேற்றத்துடன் குவிந்துவிடும். கூடுதலாக, இது பென்சோகுயினோஅசிடேட் (பென்சோகுயினோஅசிடிக் அமிலம்) ஆக ஆக்ஸிஜனேற்றப்படுகிறது, இது திசுக்கள் மற்றும் உடல் திரவங்களின் மூலக்கூறுகளுடன் பிணைப்பதன் மூலம், மெலனின் போன்ற நிறமுடைய பயோபாலிமர் சேர்மங்களை உருவாக்குகிறது.

திசுக்களில் இந்த இடைநிலை தயாரிப்புகளின் குவிப்பு குருத்தெலும்பு திசுக்களின் கொலாஜன் கட்டமைப்பை சீர்குலைக்க வழிவகுக்கிறது, இது அதன் நெகிழ்ச்சித்தன்மையைக் குறைக்கிறது - அல்காப்டோனூரியாவின் பல மருத்துவ அறிகுறிகளின் தோற்றம் மற்றும் சிக்கல்களின் வளர்ச்சியுடன்.

அறிகுறிகள் அல்காப்டோனுரியா

புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளிலும் குழந்தைகளிலும் அல்காப்டோனூரியா சிறுநீர் கருமையாக மாறுவதன் மூலம் வகைப்படுத்தப்படுகிறது. காற்றில் வெளிப்படும் போது, டயப்பர்கள், டயப்பர்கள் மற்றும் உள்ளாடைகளில் உள்ள சிறுநீர் அடர் பழுப்பு நிறமாக மாறும்; இது ஹோமோஜென்டிசிக் அமிலத்தின் குவிப்பு மற்றும் வெளியீட்டின் காரணமாகும், இது பென்சோகுயினோஅசிடேட்டாக ஆக்ஸிஜனேற்றப்படுகிறது. [ 9 ]

மற்ற அறிகுறிகள் இல்லாத நிலையில், சிறு குழந்தைகளில் அல்காப்டோனூரியா பெரும்பாலும் சரியான நேரத்தில் கண்டறியப்படுவதில்லை, ஏனெனில் சிறுநீர் கழித்த பல மணிநேரங்களுக்குப் பிறகு சிறுநீர் கருமையாகிவிடும். சில தரவுகளின்படி, இந்த நொதி குறைபாட்டுடன் பிறந்த 12 மாதங்களுக்கும் குறைவான குழந்தைகளில் ஐந்தில் ஒரு பங்கு மட்டுமே மருத்துவ அமைப்புகளில் அடையாளம் காணப்படுகிறது. எனவே, பெற்றோர்கள் தங்கள் குழந்தைகளைப் பராமரிப்பதில் கவனம் செலுத்துவது மிகவும் முக்கியம்.

கூடுதலாக, ஆரம்ப அறிகுறிகளில் கண்களின் ஸ்க்லெராவின் நிறமி (நீல-சாம்பல் நிறம்) மற்றும் காதுகள் மற்றும் மூக்கின் குருத்தெலும்புகள் ஆகியவை அடங்கும், இது பெரும்பாலும் ஓக்ரோனோசிஸ் என்று அழைக்கப்படுகிறது.[ 10 ]

காலப்போக்கில், பிற அறிகுறிகள் தோன்றும்:

• கன்னத்து எலும்புகள், அக்குள் மற்றும் பிறப்புறுப்புகளில் தோலின் கடுமையான நிறமி;
• உடலின் வியர்வை நிறைந்த பகுதிகளுடன் தொடர்பு கொள்ளும்போது ஆடைகளில் கறை படிதல்;
• பொது பலவீனத்தின் தாக்குதல்கள்;
• கரகரப்பான குரல்.

மேலே குறிப்பிட்டுள்ளபடி, அல்காப்டோனூரியா மற்றும் ஓக்ரோனோசிஸ் ஆகியவை டைரோசின் கேடபாலிசத்தின் ஒரே கோளாறுக்கு ஒத்த பெயர்கள் என்பதை மனதில் கொள்ள வேண்டும்.

மேப்பிள் சிரப் சிறுநீர் நோய் மற்றும் அல்காப்டோனூரியா. பிறவி மேப்பிள் சிரப் சிறுநீர் நோய் அல்லது லுசினோசிஸ் என்பது ஒரு வளர்சிதை மாற்றக் கோளாறு ஆகும், அதே பரம்பரை முறையைக் கொண்டுள்ளது, மேலும் பிறழ்வுகள் கூட ஒரே குரோமோசோமில் நிகழ்கின்றன, ஆனால் கிளைத்த சங்கிலி α- கீட்டோ அமில டீஹைட்ரோஜினேஸின் நொதி வளாகத்தை குறியாக்கம் செய்யும் மரபணுவை பாதிக்கின்றன. இதன் காரணமாக, புரதங்களின் சில கூறுகளை, குறிப்பாக, அமினோ அமிலங்கள் லியூசின், ஐசோலூசின் மற்றும் வாலின் ஆகியவற்றை உடலால் உடைக்க முடியாது. இந்த நோயுடன், சிறுநீர் (மற்றும் காது மெழுகு) ஒரு இனிமையான வாசனையைக் கொண்டுள்ளது; கூடுதலாக, இந்த வகை கரிம அமிலத்தன்மையின் மருத்துவ படத்தில் ஹைப்போபிக்மென்டேஷன், இரத்த அழுத்தத்தில் ஏற்ற இறக்கங்கள், வலிப்புத்தாக்கங்கள், வாந்தி மற்றும் வயிற்றுப்போக்கு, இரத்த குளுக்கோஸ் அளவுகளில் குறைவு, கீட்டோஅசிடோசிஸ், மாயத்தோற்றங்கள் போன்றவை அடங்கும். குழந்தைகளில் இறப்பு விகிதம் மிகவும் அதிகமாக உள்ளது; பெரியவர்களில், சிகிச்சை இல்லாமல், பெருமூளை வீக்கம் காரணமாக கோமா மற்றும் இறப்பு ஏற்படலாம்.

அல்பினிசம் மற்றும் அல்காப்டோனூரியா ஆகியவை டைரோசினால் மட்டுமே "ஒன்றிணைக்கப்படுகின்றன". ஓக்குலோகுடேனியஸ் உட்பட அல்பினிசம், நிறமி மெலனின் உற்பத்தியைப் பாதிக்கும் மரபணு மாற்றங்களால் ஏற்படுகிறது. டைரோசினேஸைக் குறிக்கும் குரோமோசோம் 11 (11q14.3) இல் உள்ள TYR மரபணுவில் பிறவி மாற்றங்கள் குறிப்பிடப்பட்டுள்ளன, இது டைரோசின் வளர்சிதை மாற்ற தயாரிப்புகளின் அடிப்படையில் தோல் நிறமியை உருவாக்குவதற்குத் தேவையான செம்பு கொண்ட மெலனோசோம் நொதியான டைரோசினேஸைக் குறிக்கிறது. இந்த நோய் அல்காப்டோனூரியாவை விட மிகவும் பொதுவானது.

சிக்கல்கள் மற்றும் விளைவுகள்

டைரோசினின் இடைநிலை வளர்சிதை மாற்றங்களான ஹோமோஜென்டிசிக் மற்றும் பென்சோகுயினோஅசிடிக் அமிலங்களின் செயல்பாட்டால் ஏற்படும் அல்காப்டோனூரியாவின் விளைவுகள் மற்றும் சிக்கல்கள் எதிர்வினை நிறமி பாலிமர்களின் படிவு, கொலாஜன் ஃபைப்ரில்களின் அழிவு மற்றும் குருத்தெலும்புகளின் நிலை மோசமடைதல் (இயந்திர அழுத்தத்திற்கு அவற்றின் எதிர்ப்பில் குறைவு) காரணமாகத் தோன்றும்.

பல வருடங்களாக, முதிர்வயதில், பெரிய மூட்டுகளில் (இடுப்பு, சாக்ரோலியாக் மற்றும் முழங்கால்) சிதைவு மூட்டுவலி மற்றும் கீல்வாதம் உருவாகின்றன; முதுகெலும்பு இடைவெளிகள் குறுகுகின்றன (குறிப்பாக இடுப்பு மற்றும் தொராசி முதுகெலும்பில்) - கால்சிஃபிகேஷன் மற்றும் ஆஸ்டியோபைட்டுகள் உருவாகும்போது; சப்காண்ட்ரல் எலும்பு தகடுகளின் திசுக்களின் அடர்த்தி குறைகிறது, மேலும் அடிப்படை எலும்புகள் வளர்ச்சிகள் மற்றும் சிதைவுகளின் உருவாக்கத்துடன் நோயியல் மறுவடிவமைப்புக்கு உட்படக்கூடும். [ 11 ]

இதய வால்வுகள் (பெருநாடி மற்றும் மிட்ரல்) மற்றும் கரோனரி தமனிகள் சேதமடைவதைக் காணலாம் - கரோனரி இதய நோயின் அறிகுறிகளுடன், அதே போல் சிறுநீரகங்கள் மற்றும் புரோஸ்டேட் சுரப்பியில் கற்கள் உருவாகுவதையும் காணலாம் - அதே கால்சிஃபிகேஷன் காரணமாக. [ 12 ], [ 13 ]

கண்டறியும் அல்காப்டோனுரியா

பொதுவாக, பிறவி வளர்சிதை மாற்றக் கோளாறுகளைக் கண்டறிவது உடலின் உயிரியல் திரவங்களின் ஆய்வை அடிப்படையாகக் கொண்டது.

எந்த சோதனைகள் மற்றும் எதிர்வினைகளின் அடிப்படையில் அல்காப்டோனூரியாவைக் கண்டறிய முடியும்? ஹோமோஜென்டிசிக் அமிலத்தைக் கண்டறிந்து அதன் அளவை தீர்மானிக்க சிறுநீர் பரிசோதனைகள் தேவைப்படுகின்றன (சாதாரணமாக - ஒரு நாளைக்கு 20-30 மி.கி, அதிகரித்தது - 3-8 கிராம்). திரவ குரோமடோகிராஃபியைப் பயன்படுத்தி, வாயு குரோமடோகிராபி அல்லது மாஸ் ஸ்பெக்ட்ரோமெட்ரி மூலம் சிறுநீர் மாதிரி பரிசோதிக்கப்படுகிறது; சிறுநீரில் இரும்பு குளோரைடு இருப்பதற்கான ஸ்கிரீனிங் சோதனை சாத்தியமாகும். [ 14 ]

விரைவான நோயறிதலுக்கான ஒரு முறையும் உள்ளது - காகிதத்தில் உலர்ந்த சிறுநீர் கறைகளில் அல்காப்டனை தீர்மானித்தல் (வண்ண தீவிரத்தால்).

நோயறிதலை தெளிவுபடுத்தும் போது, கருவி நோயறிதல் (ரேடியோகிராபி) நோயாளிகளில் கீல்வாதம் மற்றும் பிற மூட்டு நோய்க்குறியீடுகளின் கதிரியக்க அறிகுறிகளை அடையாளம் காண்பதை உள்ளடக்கியது.

மரபணு சோதனை மற்றும் டி.என்.ஏ வரிசைமுறை போன்ற பரம்பரை நோய்களைக் கண்டறிவதற்கான மூலக்கூறு மரபணு முறைகள் மூலம் நோயறிதல் உறுதிப்படுத்தப்படுகிறது. [ 15 ]

வேறுபட்ட நோயறிதல்

வேறுபட்ட நோயறிதலில் ஹீமோக்ரோமாடோசிஸ் மற்றும் புதிதாகப் பிறந்த குழந்தையின் கடுமையான கல்லீரல் செயலிழப்பு, மெலனினூரியா, கடுமையான இடைப்பட்ட போர்பிரியா, ஹீமோபாகோசைடிக் லிம்போஹிஸ்டியோசைட்டோசிஸ், முதன்மை மைட்டோகாண்ட்ரியல் நோயியல், முடக்கு வாதம், அன்கிலோசிங் ஸ்பான்டைலிடிஸ் ஆகியவை அடங்கும்.

சிகிச்சை அல்காப்டோனுரியா

அல்காப்டோனூரியாவுக்கான முக்கிய சிகிச்சையானது அதிக அளவுகளில் (ஒரு நாளைக்கு குறைந்தது 1000 மி.கி) அஸ்கார்பிக் அமிலத்தை வாய்வழியாக எடுத்துக்கொள்வதாகும். குழந்தைகளில், இது சிறுநீரில் ஹோமோஜென்டிசிக் அமிலத்தின் வெளியேற்றத்தை அதிகரிக்கிறது, மேலும் பெரியவர்களில், இது அதன் வழித்தோன்றலான பென்சோகுயினோஅசிடிக் அமிலத்தின் சிறுநீரின் உள்ளடக்கத்தைக் குறைக்கிறது, மேலும் மூட்டுகள் மற்றும் கொலாஜனின் இணைப்பு திசு அமைப்புகளுடன் அதன் பிணைப்பை மெதுவாக்குகிறது. [ 16 ]

மேற்கு ஐரோப்பிய மருத்துவமனைகள், டைரோசின் கேடபாலிசத்தின் இரண்டாம் கட்டத்தைத் தடுக்கும் வளர்சிதை மாற்றக் குழுவிலிருந்து வரும் மருந்தான நிடிசினோன் (ஆர்ஃபாலின்) மருந்தை சோதித்து வருகின்றன: பாரா-ஹைட்ராக்ஸிஃபீனைல்பைருவேட்டை ஹோமோஜென்டிசிக் அமிலமாக மாற்றுவது. இருப்பினும், இந்த மருந்தியல் முகவரின் பயன்பாடு டைரோசின் குவிப்புக்கு வழிவகுக்கிறது மற்றும் கார்னியல் ஒளிபுகாநிலை மற்றும் ஃபோட்டோபோபியா, மூக்கில் இரத்தப்போக்கு மற்றும் வயிற்று இரத்தப்போக்கு, கல்லீரல் செயலிழப்பு, இரத்தத்தில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் போன்ற கடுமையான பக்க விளைவுகளை ஏற்படுத்தும். இருப்பினும், அமெரிக்காவில், நிடிசினோன் வகை I டைரோசினீமியா சிகிச்சைக்காக FDA ஆல் அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளது. [17 ], [ 18 ]

எனவே, ஆல்காப்டோனூரியாவால் ஏற்படும் மூட்டுப் பிரச்சினைகளுக்கு பிசியோதெரபி சிகிச்சை - தசை வலிமையை அதிகரிக்கவும் மூட்டு இயக்கத்தை மேம்படுத்தவும் உடற்பயிற்சி சிகிச்சை, வலியைக் குறைக்க பால்னியோதெரபி மற்றும் பெலாய்டு சிகிச்சை - மேற்கொள்ளப்படுகிறது.

டைரோசின் உணவு மூலம் மட்டுமல்ல, உடலிலும் உற்பத்தி செய்யப்படுகிறது என்றாலும், அல்காப்டோனூரியா நோயாளிகள் குறைந்த புரத உணவைப் பின்பற்றவும், டைரோசின் நிறைந்த உணவுகளை, குறிப்பாக மாட்டிறைச்சி மற்றும் பன்றி இறைச்சி, பால் பொருட்கள் (குறிப்பாக சீஸ்), பருப்பு வகைகள், கொட்டைகள் மற்றும் விதைகளை உட்கொள்வதைக் கட்டுப்படுத்தவும் பரிந்துரைக்கப்படுகிறார்கள்.

தடுப்பு

மரபணு மாற்றங்களைத் தடுப்பது சாத்தியமற்றது, ஆனால் பிறவி கோளாறுகள் அதிக ஆபத்துள்ள குழந்தைகள் பிறப்பதைத் தடுக்க, மருத்துவ மரபணு ஆலோசனை உள்ளது, இது குடும்ப வரலாற்றில் பரம்பரை நோய்கள் உள்ள தம்பதிகளுக்கு திட்டமிடப்பட்ட கர்ப்பத்திற்கு முன் அவசியம். [ 19 ]

முன்அறிவிப்பு

அல்காப்டோனூரியாவால் ஏற்படும் மரணங்கள் மிகவும் அரிதானவை, மேலும் இதயம் மற்றும் சிறுநீரகங்கள் சம்பந்தப்பட்ட கடுமையான சிக்கல்களால் மரணம் ஏற்படலாம். எனவே அல்காப்டோனூரியா உள்ளவர்களின் ஒட்டுமொத்த ஆயுட்காலம் நல்லது.

ஆனால் மூட்டுகள் அல்லது முதுகெலும்பில் ஏற்படும் கடுமையான வலி காரணமாக வாழ்க்கைத் தரம் குறைகிறது, இயக்கம் குறிப்பிடத்தக்க அளவில் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது, பெரும்பாலும் படிப்படியாக அதிகரிக்கும்.