எக்ஸ்ஃபோர்ஜ்

எக்ஸ்ஃபோர்ஜ் என்பது ஆஞ்சியோடென்சின் 2 தடுப்பான்களின் வகையைச் சேர்ந்த ஒரு கூட்டு மருந்து.

[ 1 ], [ 2 ]

அறிகுறிகள் எக்ஸ்ஃபோர்ஜ்

சிக்கலான சிகிச்சைக்கான அறிகுறிகள் உள்ளவர்களுக்கு உயர்ந்த இரத்த அழுத்தத்தைக் குறைக்க இது பயன்படுகிறது.

வெளியீட்டு வடிவம்

மாத்திரைகளில் கிடைக்கிறது, ஒரு பொதிக்கு 14 அல்லது 28 துண்டுகள்.

எக்ஸ்ஃபோர்ஜ் என்

உயர் இரத்த அழுத்தம் உள்ளவர்களுக்கு முதன்மை உயர் இரத்த அழுத்தத்தை அகற்ற Exforge N பயன்படுத்தப்படுகிறது. இது வால்சார்டனை அம்லோடிபைனுடன் சேர்த்து ஹைட்ரோகுளோரோதியாசைடுடன் சேர்த்து தொடர்ந்து கண்காணிப்பதன் மூலம் பயன்படுத்தப்படுகிறது - அவை 3 தனித்தனி மருந்துகளாகவோ அல்லது 2 மருந்துகளின் வடிவத்திலோ எடுக்கப்படுகின்றன, அவற்றில் ஒன்று சிக்கலானது.

[ 3 ]

மருந்து இயக்குமுறைகள்

எக்ஸ்ஃபோர்ஜ் என்பது இரண்டு செயலில் உள்ள பொருட்களின் கலவையைக் கொண்ட ஒரு உயர் இரத்த அழுத்த எதிர்ப்பு மருந்து ஆகும்.

அவற்றில் முதலாவது டைஹைட்ரோபிரிடினின் வழித்தோன்றலான அம்லோடிபைன் ஆகும். இது மெதுவான Ca சேனல்களைத் தடுக்கும் மருந்துகளின் பிரிவில் சேர்க்கப்பட்டுள்ளது. முடிவுகளை பாதிப்பதன் மூலம், இந்த பொருள் செல் பகுதிக்குள் - கார்டியோமயோசைட்டுகள் மற்றும் மென்மையான தசை எண்டோடெலியல் செல்களுக்குள் - கால்சியத்தின் போக்குவரத்தை மெதுவாக்குகிறது. இதன் விளைவாக, வாஸ்குலர் சுவர்கள் அவற்றின் விரிவாக்கத்துடன் தளர்வடைகின்றன, அத்துடன் OPSS குறைகிறது. இந்த மருந்து சிறுநீரக வாஸ்குலர் எண்டோடெலியத்தின் எதிர்ப்பைக் குறைக்கிறது மற்றும் சிறுநீரகங்களுக்குள் இரத்த ஓட்டத்தின் செயல்திறனை அதிகரிக்க உதவுகிறது.

அம்லோடிபைன் இரத்த அழுத்தத்தைக் குறைக்க உதவுகிறது, ஆனால் கேட்டகோலமைன் அளவுகள் மற்றும் இதயத் துடிப்பில் குறிப்பிடத்தக்க விளைவைக் கொண்டிருக்கவில்லை. β-தடுப்பான்களுடன் இணைந்து அதன் சிகிச்சை அளவுகளில் உள்ள மருந்து எதிர்மறையான ஐனோட்ரோபிக் விளைவை ஏற்படுத்தாது. மேலும், அத்தகைய கலவையுடன், சைனஸ்-ஏட்ரியல் முனை மற்றும் AV கடத்தல் குறிகாட்டிகளின் வேலையில் எந்த விளைவும் இல்லை.

இரண்டாவது உறுப்பு வால்சார்டன் ஆகும், இது ஆஞ்சியோடென்சின் 2 ஏற்பியின் எதிரியாகும், இது AT1 முடிவுகளைத் தேர்ந்தெடுத்து பாதிக்கிறது.

இத்தகைய கலவையில் உள்ள செயலில் உள்ள பொருட்கள் ஒன்றுக்கொன்று மருத்துவ குணங்களை பூர்த்தி செய்கின்றன. வால்சார்டன் மற்றும் அம்லோடிபைனை தனித்தனியாக எடுத்துக்கொள்வதை விட எக்ஸ்ஃபோர்ஜின் பயன்பாடு மிகவும் பயனுள்ளதாக கருதப்படுகிறது.

AT1 ஏற்பிகளைத் தடுப்பதால், ஆஞ்சியோடென்சின் II பிளாஸ்மா அளவுகள் அதிகரிக்கின்றன. ஒரு டோஸ் எடுத்துக் கொண்ட 2 மணி நேரத்திற்குப் பிறகு இரத்த அழுத்தத்தில் குறைவு காணப்படுகிறது. அழுத்தத்தில் அதிகபட்ச குறைவு சராசரியாக 5 மணி நேரத்திற்குப் பிறகு ஏற்படுகிறது. ஆண்டிஹைபர்ட்டென்சிவ் விளைவு 1 நாளுக்கு மேல் நீடிக்கும். மருந்து பயன்பாடு முடிந்த பிறகு திரும்பப் பெறுதல் நோய்க்குறி ஏற்படாது. 3 வார சிகிச்சைக்குப் பிறகு இரத்த அழுத்தத்தில் நிலையான குறைவு காணப்படுகிறது மற்றும் நீண்ட போக்கின் விஷயத்தில் பராமரிக்கப்படுகிறது.

CHF இன் தனிப்பட்ட செயல்பாட்டு கட்டங்களைக் கொண்டவர்களிடமும், மாரடைப்பிற்குப் பிந்தைய காலத்திலும் மருந்தின் பயன்பாடு, மருத்துவமனையில் அனுமதிக்கப்படுபவர்களின் எண்ணிக்கையையும், இறப்புகளையும் குறைக்கிறது.

மருந்தியக்கத்தாக்கியல்

மருந்தின் இரண்டு செயலில் உள்ள கூறுகளும் நேரியல் மருந்தியக்கவியலைக் கொண்டுள்ளன.

அம்லோடிபைன்.

மருந்தளவு மருந்தை எடுத்துக் கொண்ட பிறகு, பிளாஸ்மாவில் உச்ச மதிப்பு 6-12 மணி நேரத்திற்குப் பிறகு காணப்படுகிறது. கணக்கிடப்பட்ட உயிர் கிடைக்கும் தன்மை அளவு 64-80% க்குள் உள்ளது. உணவு உட்கொள்ளல் கூறுகளின் உயிர் கிடைக்கும் தன்மை மதிப்புகளைப் பாதிக்காது.

விநியோக அளவு தோராயமாக 21 லி/கிலோ ஆகும். முதன்மை உயர் இரத்த அழுத்தம் உள்ளவர்களில் பிளாஸ்மா புரதத்துடன் அதன் தொகுப்பு தோராயமாக 97.5% என்று பொருளின் விட்ரோ சோதனைகள் காட்டுகின்றன.

அம்லோடிபைன் விரிவான இன்ட்ராஹெபடிக் வளர்சிதை மாற்றத்திற்கு உட்படுகிறது (தோராயமாக 90% பொருள்), இதன் போது செயலற்ற சிதைவு பொருட்கள் உருவாகின்றன.

அம்லோடிபைன் பிளாஸ்மாவிலிருந்து 2 நிலைகளில் வெளியேற்றப்படுகிறது, அரை ஆயுள் தோராயமாக 30-50 மணி நேரம் ஆகும்.

7-8 நாட்களுக்கு வழக்கமான பயன்பாட்டிற்குப் பிறகு சமநிலை பிளாஸ்மா மதிப்புகள் காணப்படுகின்றன. மாறாத அம்லோடிபைனில் தோராயமாக 10%, அதே போல் அதன் முறிவு தயாரிப்புகளில் 60%, சிறுநீரில் வெளியேற்றப்படுகின்றன.

வல்சார்டன்.

வால்சார்டனை வாய்வழியாக எடுத்துக் கொள்ளும்போது, அது 2-4 மணி நேரத்திற்குப் பிறகு உச்ச பிளாஸ்மா அளவை அடைகிறது. சராசரி உயிர் கிடைக்கும் தன்மை 23% ஆகும். உணவு வால்சார்டனின் AUC ஐ தோராயமாக 40% ஆகவும், அதன் உச்ச மதிப்புகளை 50% ஆகவும் குறைக்கிறது. இருப்பினும், 8 மணிநேர நிர்வாகத்திற்குப் பிறகு, மருந்தை வெறும் வயிற்றில் எடுத்துக் கொண்டவர்களுக்கும், சாப்பிட்ட பிறகு எடுத்துக் கொண்டவர்களுக்கும் பொருளின் பிளாஸ்மா அளவு ஒரே மாதிரியாக இருக்கும். AUC மதிப்புகளில் குறைவு மருந்தின் மருத்துவ செயல்திறனில் குறிப்பிடத்தக்க விளைவை ஏற்படுத்தாது, இதன் விளைவாக உணவு உட்கொள்ளலைப் பொருட்படுத்தாமல் வால்சார்டனை எடுத்துக்கொள்ள அனுமதிக்கப்படுகிறது.

நரம்பு வழியாக செலுத்தப்பட்ட பிறகு வால்சார்டனின் சமநிலை விநியோக அளவு தோராயமாக 17 லிட்டர் ஆகும், இது திசுக்களுக்குள் பொருள் தீவிரமாக விநியோகிக்கப்படவில்லை என்ற முடிவுக்கு வர அனுமதிக்கிறது. இது பிளாஸ்மா புரதத்துடன் அதிக அளவிலான தொகுப்பைக் கொண்டுள்ளது - 94-97% (முக்கியமாக அல்புமினுடன்).

கூறுகளின் ஒரு சிறிய பகுதி மட்டுமே மாற்றத்திற்கு உட்படுகிறது - மருந்தின் 20% மட்டுமே சிதைவு பொருட்களாக மாற்றப்படுகிறது. மருத்துவ செயல்பாடு இல்லாத ஹைட்ராக்ஸிமெட்டாபொலைட் பொருளின் குறைந்த மதிப்புகள் (வால்சார்டனின் AUC மட்டத்தில் 10% க்கும் குறைவானது) பிளாஸ்மாவில் கண்டறியப்பட்டன.

வால்சார்டன் பல அடுக்கு வெளியேற்ற இயக்கவியலை வெளிப்படுத்துகிறது (α கூறுகளின் அரை ஆயுள் <1 மணிநேரம், மற்றும் β கூறுகளின் அரை ஆயுள் தோராயமாக 9 மணிநேரம்). இந்த கூறு முக்கியமாக மலம் (தோராயமாக 83% மருந்து) மற்றும் சிறுநீரில் (தோராயமாக 13%) மாறாமல் வெளியேற்றப்படுகிறது.

மருந்தை உட்கொண்ட பிறகு, பொருளின் பிளாஸ்மா அனுமதி விகிதம் சுமார் 2 லி/மணிநேரம், மற்றும் சிறுநீரக அனுமதி விகிதம் தோராயமாக 0.62 லி/மணிநேரம் (மொத்த அனுமதி விகிதத்தில் சுமார் 30%) ஆகும். வால்சார்டனின் அரை ஆயுள் 6 மணி நேரம் ஆகும்.

வால்சார்டன்/அம்லோடிபைன்.

Exforge மருந்தை வாய்வழியாக எடுத்துக் கொள்ளும்போது, அதன் செயலில் உள்ள கூறுகளின் உச்ச பிளாஸ்மா அளவு முறையே 3 (வால்சார்டனுக்கு) மற்றும் 6-8 மணி நேரத்திற்குப் பிறகு (அம்லோடிபைனுக்கு) அடையும். மருந்தின் உறிஞ்சுதலின் அளவு மற்றும் விகிதம் தனித்தனியாகப் பயன்படுத்தப்படும்போது இந்த பொருட்களின் உயிர் கிடைக்கும் தன்மையைப் போலவே இருக்கும்.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

வீக்கம் மற்றும் நிர்வாகம்

மாத்திரைகள் தண்ணீருடன் வாய்வழியாக எடுக்கப்படுகின்றன. உணவு உட்கொள்ளும் நேரத்தை கணக்கில் எடுத்துக் கொள்ளாமல், ஒரு நாளைக்கு 1 மாத்திரை 1 முறை குடிக்க வேண்டும்.

மாத்திரைகளில் 5/80 அல்லது 5/160, அதே போல் 10/160 அல்லது 10/320 மி.கி. செயலில் உள்ள பொருட்கள் (அம்லோடிபைன்/வால்சார்டன்) உள்ளன.

எடுத்துக்கொள்ளக்கூடிய தினசரி அளவு 10/320 மி.கி.க்கு மேல் இருக்கக்கூடாது.

[ 8 ], [ 9 ]

கர்ப்ப எக்ஸ்ஃபோர்ஜ் காலத்தில் பயன்படுத்தவும்

கர்ப்ப காலத்திலும், திட்டமிடல் காலத்திலும் எக்ஸ்ஃபோர்ஜ் மருந்தை பரிந்துரைப்பது தடைசெய்யப்பட்டுள்ளது. RAAS இன் செயல்பாட்டில் மருந்தின் தாக்கம் காரணமாக, மருந்தை உட்கொள்வது கருவுக்கு ஆபத்தை விளைவிக்கும். கர்ப்பம் நிறுவப்பட்டால், உடனடியாக மருந்தைப் பயன்படுத்துவதை நிறுத்துவது அவசியம்.

முரண்

மருந்தின் முரண்பாடுகளில்:

• அம்லோடிபைனுடன் வால்சார்டனுக்கு அதிக உணர்திறன், அத்துடன் மருந்தின் கூடுதல் கூறுகள்;
• பாலூட்டும் காலம்;
• சிறுநீரகங்களுக்குள் உள்ள தமனிகள் குறுகுதல்;
• சமீபத்திய சிறுநீரக மாற்று அறுவை சிகிச்சை;
• குழந்தைகள் மற்றும் இளம்பருவத்தில் அறிகுறிகளின் இருப்பு.

பின்வரும் சந்தர்ப்பங்களில் மருந்து பரிந்துரைக்கும்போது எச்சரிக்கை தேவை:

• கல்லீரல் செயலிழப்பு;
• HCM இன் இருப்பு;
• பித்தப்பை பகுதியில் அடைப்பு;
• CC அளவு <10 மிலி/நிமிடத்துடன் கூடிய சிறுநீரக நோய்கள்;
• ஹைபோநெட்ரீமியா அல்லது ஹைபர்கேமியா;
• பெருநாடி அல்லது மிட்ரல் வால்வின் ஸ்டெனோசிஸ்;
• குறைக்கப்பட்ட BCC குறியீடு.

பக்க விளைவுகள் எக்ஸ்ஃபோர்ஜ்

மருந்தின் பயன்பாடு பின்வரும் பக்க விளைவுகளின் வளர்ச்சியை ஏற்படுத்தக்கூடும்:

• இருமல், நாசோபார்ங்கிடிஸ், மூக்கு ஒழுகுதல், காய்ச்சல் போன்ற நிலைமைகள், சைனசிடிஸ், குரல்வளை அல்லது குரல்வளையில் வலி;
• மலச்சிக்கல், இரைப்பை மேல்பகுதி வலி, வயிற்றுப்போக்கு, குமட்டல், அத்துடன் கணைய அழற்சி, இரைப்பை அழற்சி மற்றும் ஹெபடைடிஸ்;
• எக்சாந்தேமா, எரித்மா (மல்டிஃபார்ம்), அனாபிலாக்ஸிஸ், தோல் வெடிப்புகள் மற்றும் அரிப்பு, அத்துடன் யூர்டிகேரியா மற்றும் குயின்கேஸ் எடிமா;
• தலைவலி, தலைச்சுற்றல் (ஆர்த்தோஸ்டேடிக் வகை), மயக்க உணர்வு, பதட்டம், தூக்கமின்மை மற்றும் உணர்ச்சி குறைபாடு;
• பரேஸ்தீசியா, ஆர்த்ரால்ஜியா, தசைப்பிடிப்பு, வாஸ்குலிடிஸ், மூட்டுகளில் வீக்கம், முதுகுவலி, புற வீக்கம் மற்றும் அதிகரித்த வியர்வை;
• முக வீக்கம், பார்வை தொந்தரவுகள், கூடுதலாக பாலியூரியா மற்றும் பொல்லாகுரியா;
• டாக்ரிக்கார்டியா, ஆர்த்தோஸ்டேடிக் சரிவு, அதிகரித்த ஆஞ்சினா, இதய தாளக் கோளாறுகள்;
• ஹைப்பர் கிளைசீமியா, லுகோ-, த்ரோம்போசைட்டோ-, நியூட்ரோபீனியா;
• சூடான ஃப்ளாஷ்கள், மயக்கம், டின்னிடஸ், கனமான உணர்வு, மூச்சுத் திணறல், அத்துடன் நுரையீரல் வீக்கம் மற்றும் ஆஸ்தெனிக் நிலைமைகள்;
• வாய்வழி சளிச்சுரப்பியின் வறட்சி, ஈறு பகுதியில் உள்ள சளி சவ்வின் ஹைப்பர் பிளாசியா;
• வழுக்கை, அதிகரித்த கிரியேட்டினின் அளவு;
• ஆண்மைக் குறைவு அல்லது கின்கோமாஸ்டியா;
• நரம்பியல் நோயின் புற வடிவம்.

மிகை

எக்ஸ்ஃபோர்ஜ் போதை பற்றி அதிகாரப்பூர்வ தகவல்கள் எதுவும் இல்லை. கோட்பாட்டளவில், தலைச்சுற்றல், அதிர்ச்சி மற்றும் ரிஃப்ளெக்ஸ் டாக்ரிக்கார்டியா உருவாகலாம், அத்துடன் இரத்த அழுத்தம் குறையலாம்.

அதிக எண்ணிக்கையிலான மாத்திரைகள் எடுத்துக் கொண்டால், வாந்தியைத் தூண்ட வேண்டும், வயிற்றைக் கழுவ வேண்டும், மேலும் நோயாளிக்கு சோர்பென்ட்கள் கொடுக்கப்பட வேண்டும். அதிகப்படியான அளவு மற்றும் அழுத்தம் குறையும் பட்சத்தில், பாதிக்கப்பட்டவர் கால்களை உயர்த்தி படுக்க வேண்டும். கால்சியம் குளுக்கோனேட் மற்றும் வாசோகன்ஸ்டிரிக்டர் மருந்துகளும் பரிந்துரைக்கப்படலாம். ஹீமோடையாலிசிஸ் செயல்முறை விரும்பிய விளைவைக் கொண்டிருக்கவில்லை.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

பிற மருந்துகளுடன் தொடர்பு

β-அட்ரினோரெசெப்டர்களைத் தடுக்கும் மருந்துகளுடன் இணைந்து பயன்படுத்துவதால் மருந்தின் ஆன்டிஆஞ்சினல் மற்றும் ஆன்டிஹைபர்டென்சிவ் பண்புகள் அதிகரிக்கின்றன. மேலும், அம்லோடிபைனுடன் தொடர்புடைய ரிஃப்ளெக்ஸ் டாக்ரிக்கார்டியா நீக்கப்படுகிறது. ஒரே நேரத்தில் எடுத்துக்கொள்ளும்போது, இரத்த அழுத்த அளவீடுகளைக் கண்காணிக்க வேண்டும்.

கரிம நைட்ரேட்டுகளுடன் இணைப்பது ஆன்டிஆஞ்சினல் விளைவின் சுருக்கத்திற்கு வழிவகுக்கிறது. கூடுதலாக, ரிஃப்ளெக்ஸ் டாக்ரிக்கார்டியாவின் ஆற்றல் மற்றும் இரத்த அழுத்தத்தில் குறிப்பிடத்தக்க குறைவு ஏற்படுவதற்கான வாய்ப்பு அதிகரிப்பு ஆகியவை காணப்படுகின்றன.

CYP3A4 ஐசோஎன்சைமைத் தடுக்கும் மருந்துகள் அம்லோடிபைனின் பிளாஸ்மா அளவை அதிகரிக்கின்றன.

CYP3A4 ஐசோஎன்சைமைத் தூண்டும் பொருட்கள் (கார்பமாசெபைன், பினோபார்பிட்டல், பினைட்டோயினுடன் ப்ரிமிடோன் மற்றும் ரிஃபாம்பிசினுடன் ஃபோஸ்பெனிட்டோயின், அத்துடன் செயின்ட் ஜான்ஸ் வோர்ட் தயாரிப்புகள் போன்றவை) பிளாஸ்மா அம்லோடிபைன் அளவைக் குறைக்க பங்களிக்கின்றன.

பொட்டாசியம் கொண்ட மருந்துகள் (இதில் பொட்டாசியம்-ஸ்பேரிங் டையூரிடிக்ஸ் அடங்கும்), எக்ஸ்ஃபோர்ஜுடன் இணைந்தால், ஹைபர்கேமியாவின் வளர்ச்சிக்கு வழிவகுக்கும்.

இந்த மருந்தை NSAID களுடன் இணைக்கும்போது, அதன் உயர் இரத்த அழுத்த எதிர்ப்பு பண்புகள் குறைகின்றன.

டையூரிடிக் மருந்துகளுடன் இணைந்து பயன்படுத்துவது இரத்தச் சர்க்கரைக் குறைவின் வளர்ச்சிக்கு வழிவகுக்கும், மேலும் சிறுநீரக செயல்பாட்டையும் மோசமாக்கும்.

நீரிழிவு எதிர்ப்பு மருந்துகளுடன் ஒரே நேரத்தில் பயன்படுத்துவது இரத்தச் சர்க்கரைக் குறைவை அதிகரிக்கக்கூடும்.

α-அட்ரினெர்ஜிக் ஏற்பிகளைத் தடுக்கும் மருந்துகள் எக்ஸ்ஃபோர்ஜின் உயர் இரத்த அழுத்த எதிர்ப்பு விளைவை மேம்படுத்துகின்றன.

லித்தியம் மருந்துகளுடன் இணைந்தால், லித்தியத்தின் சிறுநீரக வெளியேற்றத்தில் குறைவு ஏற்படுகிறது, அதே போல் லித்தியம் கொண்ட மருந்துகளின் நச்சு விளைவுகளிலும் அதிகரிப்பு ஏற்படுகிறது.

பொது மயக்க மருந்துகளை எக்ஸ்ஃபோர்ஜுடன் சேர்த்து பயன்படுத்துவது இரத்த அழுத்தத்தில் குறிப்பிடத்தக்க குறைவை ஏற்படுத்துகிறது.

[ 13 ]

களஞ்சிய நிலைமை

^{எக்ஸ்ஃபோர்ஜ் மருந்துகளுக்கான நிலையான நிலைமைகளின் கீழ், 30 °} C க்கு மேல் இல்லாத வெப்பநிலையில் சேமிக்கப்பட வேண்டும்.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

சிறப்பு வழிமுறைகள்

விமர்சனங்கள்

எக்ஸ்ஃபோர்ஜ் என்பது மிகவும் பயனுள்ள மருந்து, இது நீண்டகால உயர் இரத்த அழுத்தத்திற்கு நன்றாக வேலை செய்கிறது, இது சிகிச்சையளிப்பது கடினம். பல மதிப்புரைகளின்படி, மருந்து நீண்டகால விளைவைக் கொண்டிருக்கிறது மற்றும் இரத்த அழுத்தத்தை முழுமையாகக் கட்டுப்படுத்துகிறது. அதே நேரத்தில், பக்க விளைவுகளின் வளர்ச்சி மிகவும் அரிதாகவே காணப்படுகிறது (அரிதான சந்தர்ப்பங்களில், லேசான தலைச்சுற்றல் மற்றும் குமட்டல் தோன்றும் - மருந்தை நீண்ட நேரம் பயன்படுத்துவதால், இந்த எதிர்வினைகள் தானாகவே மறைந்துவிடும்).

இந்த மருந்தின் தீமை அதன் அதிக விலை, எனவே எல்லோரும் இந்த மருந்தை வாங்க முடியாது, ஏனெனில் எக்ஸ்ஃபோர்ஜ் சிகிச்சை நீண்ட காலமாக இருக்க வேண்டும்.

[ 18 ], [ 19 ]

அடுப்பு வாழ்க்கை

மருந்து வெளியிடப்பட்ட நாளிலிருந்து 3 ஆண்டுகளுக்கு எக்ஸ்ஃபோர்ஜ் பயன்படுத்தப்படலாம். எக்ஸ்ஃபோர்ஜ் N இன் அடுக்கு வாழ்க்கை 2 ஆண்டுகள் ஆகும்.

[ 20 ], [ 21 ]