ஒரு கட்டியின் "கவசம்" தனக்கு எதிரான ஆயுதமாக மாறுதல்

பீட்டர் இன்சியோ வாங் கருத்துப்படி, கட்டி செல்கள் "தந்திரமானவை". இந்த புற்றுநோய் படையெடுப்பாளர்களை எதிர்த்துப் போராடும் மனித நோயெதிர்ப்பு மறுமொழிகளைத் தவிர்ப்பதற்கான மோசமான வழிகள் அவர்களிடம் உள்ளன. கட்டி செல்கள் திட்டமிடப்பட்ட டெத் லிகண்ட் 1 (PD-L1) மூலக்கூறுகளை வெளிப்படுத்துகின்றன, இது நமது நோயெதிர்ப்பு செல்களை அடக்கும் பாதுகாப்புக் கவசமாக செயல்படுகிறது, இது இலக்கு புற்றுநோய் இம்யூனோதெரபிகள்க்கு தடையாக உள்ளது. ப >

பயோமெடிக்கல் இன்ஜினியரிங்கில் ஆல்ஃபிரட் இ. மான் சேர் மற்றும் டுவைட் கே. மற்றும் பயோமெடிக்கல் இன்ஜினியரிங் ஹில்டகார்ட் ஈ. பாம் சேர் வாங், எதிர்கால ஆயுதக் களஞ்சியத்தை உருவாக்க மனித நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தைப் பயன்படுத்தும் பொறிமுறையான நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சைகள் பற்றிய முன்னோடி ஆராய்ச்சிக்கு அர்ப்பணிக்கப்பட்ட ஆய்வகத்தை வழிநடத்துகிறார். புற்றுநோய்க்கு எதிரான போராட்டத்தில்.

வாங்கின் ஆய்வக ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஒரு புதிய அணுகுமுறையை உருவாக்கியுள்ளனர், இது ஒரு கட்டி உயிரணுவின் நயவஞ்சகமான பாதுகாப்பு வழிமுறைகளை தனக்கு எதிராக மாற்றுகிறது, இந்த "கவசம்" மூலக்கூறுகளை வாங்கின் ஆய்வகத்தின் சிமெரிக் ஆன்டிஜென் ஏற்பி (CAR) T செல்கள் இலக்குகளாக மாற்றுகிறது, இது புற்றுநோயைத் தாக்கும் வகையில் திட்டமிடப்பட்டுள்ளது. p >

வாங்கின் ஆய்வகப் போஸ்ட்டாக்டோரல் சக லிங்ஷான் ஜூ, வாங், முதுகலை பட்டதாரி லாங்வே லியு மற்றும் அவர்களது இணை ஆசிரியர்களுடன் இணைந்து நடத்திய இந்த வேலை, ஏசிஎஸ் நானோ இதழில் வெளியிடப்பட்டது.

CAR T-செல் சிகிச்சை என்பது ஒரு புரட்சிகரமான புற்றுநோய் சிகிச்சையாகும், இதில் T-செல்கள், ஒரு வகை வெள்ளை இரத்த அணுக்கள், நோயாளியிடமிருந்து அகற்றப்பட்டு, ஒரு தனித்துவமான சிமெரிக் ஆன்டிஜென் ஏற்பி (CAR) பொருத்தப்பட்டுள்ளன. புற்றுநோய் உயிரணுக்களுடன் தொடர்புடைய ஆன்டிஜென்களுடன் CAR பிணைக்கிறது, புற்றுநோய் செல்களை அழிக்க T செல்களை இயக்குகிறது.

வாங்கின் ஆய்வகத்தின் சமீபத்திய வேலையானது, CAR T செல்களுக்காக வடிவமைக்கப்பட்ட மோனோபாடி ஆகும், குழு PDbody என்று அழைக்கிறது, இது புற்றுநோய் உயிரணுவில் உள்ள PD-L1 புரதத்துடன் பிணைக்கிறது, இது கட்டி உயிரணுவை அடையாளம் கண்டு அதன் பாதுகாப்பைத் தடுக்க CAR ஐ அனுமதிக்கிறது. p>

"CAR ஒரு உண்மையான கார் என்று கற்பனை செய்து பாருங்கள். உங்களிடம் ஒரு இயந்திரம் மற்றும் பெட்ரோல் உள்ளது. ஆனால் உங்களிடம் ஒரு பிரேக் உள்ளது. முக்கியமாக, இயந்திரம் மற்றும் பெட்ரோல் ஆகியவை CAR T ஐ முன்னோக்கி நகர்த்தவும் கட்டியை அழிக்கவும் தள்ளுகின்றன. ஆனால் PD-L1 செயல்படுகிறது. ஒரு பிரேக்காக, அது அவரை நிறுத்துகிறது," என்று வாங் கூறினார்.

இந்த வேலையில், Zhu, Liu, Wang மற்றும் குழுவினர் T செல்களை உருவாக்கி, இந்த தடுப்பு "பிரேக்கிங்" பொறிமுறையைத் தடுத்து, PD-L1 மூலக்கூறைக் கொல்லும் இலக்காக மாற்றினர்.

"இந்த PDbody-CAR சைமெரிக் மூலக்கூறு நமது CAR T ஐ தாக்கி, கட்டியை அடையாளம் கண்டு அழிக்க வழிவகுக்கும். அதே நேரத்தில், இது CAR T தாக்குதலை நிறுத்தாமல் கட்டி செல் தடுக்கும் மற்றும் தடுக்கும். இதனால், நமது CAR T அதிக சக்தி வாய்ந்ததாக இருங்கள்," என்றார் வாங்.

CAR T-செல் சிகிச்சையானது லுகேமியா போன்ற “திரவ” புற்றுநோய்களுக்கு மிகவும் பயனுள்ளதாக இருக்கும். புற்றுநோய் செல்கள் மற்றும் ஆரோக்கியமான செல்களை வேறுபடுத்தி அறியக்கூடிய மேம்பட்ட CAR T செல்களை உருவாக்குவதே ஆராய்ச்சியாளர்களின் குறிக்கோளாக இருந்தது.

வாங்கின் ஆய்வகம் கட்டிகளுக்கு தொழில்நுட்பத்தை குறிவைப்பதற்கான வழிகளை ஆராய்ந்து வருகிறது, இதனால் ஆரோக்கியமான திசுக்களை பாதிக்காமல் கட்டி இருக்கும் இடத்தில் CAR T செல்கள் செயல்படுத்தப்படும்.

இந்த வேலையில், PD-L1 என்ற புரதத்தை வெளிப்படுத்தும் மார்பக புற்றுநோய் இன் மிகவும் ஊடுருவும் வடிவத்தில் குழு கவனம் செலுத்தியது. இருப்பினும், PD-L1 மற்ற செல் வகைகளாலும் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது. எனவே, ஆராய்ச்சியாளர்கள் தனித்துவமான கட்டி நுண்ணிய சூழலைப் பார்த்தனர்-கட்டியை உடனடியாகச் சுற்றியுள்ள செல்கள் மற்றும் மெட்ரிக்குகள்-அவற்றின் வடிவமைக்கப்பட்ட PDbody இன்னும் குறிப்பாக புற்றுநோய் உயிரணுக்களுடன் பிணைக்கப்படுவதை உறுதிசெய்யும்.

"கட்டி நுண்ணிய சூழலில் pH ஒப்பீட்டளவில் குறைவாக இருப்பதை நாங்கள் அறிவோம் - இது கொஞ்சம் அமிலமானது" என்று ஜு கூறினார். "எனவே, எங்கள் PDbody ஒரு அமில நுண்ணிய சூழலில் சிறந்த பிணைப்பு திறனைக் கொண்டிருக்க வேண்டும் என்று நாங்கள் விரும்பினோம், இது மற்ற சுற்றியுள்ள உயிரணுக்களிலிருந்து கட்டி செல்களை வேறுபடுத்துவதற்கு எங்கள் PDbody உதவும்."

சிகிச்சையின் துல்லியத்தை மேம்படுத்த, குழுவானது SynNotch எனப்படும் தனியுரிம மரபணு கேட் அமைப்பைப் பயன்படுத்தியது, இது PDbody கொண்ட CAR T செல்கள் CD19 எனப்படும் வேறுபட்ட புரதத்தை வெளிப்படுத்தும் புற்றுநோய் செல்களை மட்டுமே தாக்குவதை உறுதிசெய்கிறது, இது ஆரோக்கியமான செல்களுக்கு சேதம் ஏற்படும் அபாயத்தைக் குறைக்கிறது.

"எளிமையாகச் சொன்னால், இந்த SynNotch கேட்டிங் அமைப்புக்கு நன்றி, T செல்கள் கட்டி தளத்தில் மட்டுமே செயல்படுத்தப்படும்," Zhu கூறினார். "பிஹெச் அதிக அமிலத்தன்மை கொண்டது மட்டுமல்ல, டி செல் செயல்படுத்தப்படுகிறதா என்பதை கட்டி செல்லின் மேற்பரப்பு தீர்மானிக்கும், இது நமக்கு இரண்டு நிலை கட்டுப்பாட்டை அளிக்கிறது."

குழு ஒரு சுட்டி மாதிரியைப் பயன்படுத்தியதாக Zhu குறிப்பிட்டார், மேலும் SynNotch கேட்டிங் அமைப்பு CAR T செல்களை ஒரு PDபாடியுடன் இயக்குகிறது, கட்டி இருக்கும் இடத்தில் மட்டுமே செயல்படுத்துகிறது, கட்டி செல்களைக் கொன்று விலங்கின் மற்ற பகுதிகளுக்கு பாதுகாப்பாக இருக்கும்.

PDbody உருவாக்க பரிணாமத்தால் தூண்டப்பட்ட செயல்முறை

குழு கணக்கீட்டு முறைகளைப் பயன்படுத்தியது மற்றும் அவர்களின் தனிப்பயன் PDbodies ஐ உருவாக்க பரிணாம செயல்முறையிலிருந்து உத்வேகம் பெற்றது. இயக்கப்பட்ட பரிணாமம் என்பது ஆய்வக அமைப்பில் இயற்கையான தேர்வின் செயல்முறையைப் பிரதிபலிக்க உயிரி மருத்துவப் பொறியியலில் பயன்படுத்தப்படும் ஒரு செயல்முறையாகும்.

ஆராய்ச்சியாளர்கள், எந்தப் பதிப்பு மிகவும் பயனுள்ளதாக இருக்கும் என்பதைக் கண்டறிய, அவர்களின் வடிவமைக்கப்பட்ட புரதத்தின் மறு செய்கைகளின் மாபெரும் நூலகத்துடன் ஒரு இயக்கிய பரிணாம தளத்தை உருவாக்கினர்.

"கட்டியின் மேற்பரப்பில் PD-L1 ஐ அடையாளம் காணக்கூடிய ஒன்றை நாங்கள் உருவாக்க வேண்டும்," என்று வாங் கூறினார்.

"இயக்கிய பரிணாமத்தைப் பயன்படுத்தி, PD-L1 உடன் பிணைக்கப்படுவதைத் தேர்ந்தெடுக்க, பல்வேறு மோனோபாடி பிறழ்வுகளைத் தேர்ந்தெடுத்தோம். தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட பதிப்பில் இந்த அம்சங்கள் உள்ளன, அவை கட்டி PD-L1 ஐ அடையாளம் காண்பது மட்டுமின்றி, தடுக்கும் பொறிமுறையையும் தடுக்கும்., அதில் உள்ளது, பின்னர் கட்டி செல்களைத் தாக்கி அழிக்க CAR T கலத்தை கட்டியின் மேற்பரப்பில் செலுத்துகிறது."

"நீங்கள் கடலில் ஒரு குறிப்பிட்ட மீனைக் கண்டுபிடிக்க விரும்பினால் - அது மிகவும் கடினமாக இருக்கும்" என்று லியு கூறினார். "ஆனால் இப்போது நாங்கள் உருவாக்கிய இயக்கிய பரிணாம தளத்துடன், இந்த குறிப்பிட்ட புரதங்களை விரும்பிய செயல்பாட்டுடன் குறிவைக்க எங்களுக்கு ஒரு வழி உள்ளது."

மருத்துவ பயன்பாடுகளுக்குச் செல்வதற்கு முன், இன்னும் துல்லியமான மற்றும் பயனுள்ள CAR T செல்களை உருவாக்க புரதங்களை எவ்வாறு மேம்படுத்துவது என்பதை ஆராய்ச்சிக் குழு இப்போது ஆராய்ந்து வருகிறது. CAR T செல்களை தொலைவிலிருந்து கட்டுப்படுத்த வாங்கின் ஆய்வகத்தின் திருப்புமுனை மையப்படுத்தப்பட்ட அல்ட்ராசவுண்ட் பயன்பாடுகளுடன் புரதங்களை ஒருங்கிணைப்பதும் இதில் அடங்கும், அதனால் அவை கட்டி உள்ள இடங்களில் மட்டுமே செயல்படும்.

"இந்த நோயெதிர்ப்பு உயிரணுக்களைக் கையாளவும், கட்டுப்படுத்தவும் மற்றும் நிரல்படுத்தவும் இந்த மரபணு கருவிகள் அனைத்தும் இப்போது எங்களிடம் உள்ளன, அவை முடிந்தவரை சக்தி மற்றும் செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளன," என்று வாங் கூறினார். "குறிப்பாக சவாலான திடமான கட்டி சிகிச்சைகளுக்கு அவற்றின் செயல்பாட்டை இயக்க புதிய வழிகளை உருவாக்க நாங்கள் நம்புகிறோம்."