GLP-1 ஐ இலக்காகக் கொண்டு NMDA ஏற்பி தடுப்பு மூலம் உடல் பருமனுக்கு சிகிச்சை அளித்தல்.

நேச்சர் இதழில் வெளியிடப்பட்ட சமீபத்திய ஆய்வில், ஆராய்ச்சியாளர்கள் MK-801 என்ற புதிய பைமோடல் மருந்தை உருவாக்கினர், இது வளர்சிதை மாற்ற நோய் எலி மாதிரிகளில் N-மெத்தில்-டி-ஆஸ்பார்டேட் (NMDA) ஏற்பி விரோதத்தை குளுகோகன் போன்ற பெப்டைட்-1 (GLP-1) ஏற்பி விரோதத்துடன் இணைப்பதன் மூலம் உடல் பருமன், ஹைப்பர் கிளைசீமியா மற்றும் டிஸ்லிபிடெமியாவை வெற்றிகரமாக சிகிச்சையளிக்கிறது.

NMDA ஏற்பி என்பது உடல் எடை ஹோமியோஸ்டாசிஸை பாதிக்கும் ஒரு முக்கியமான மூளை அயனி சேனலாகும். உடல் பருமன் NMDA ஏற்பிகளால் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படும் குளுட்டமாட்டெர்ஜிக் நியூரோடிரான்ஸ்மிஷன் மற்றும் சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டியுடன் தொடர்புடையது.

எலிகளில், மூளைத் தண்டில் NMDA ஏற்பி செயல்பாட்டைத் தடுப்பது குறுகிய கால உணவு உட்கொள்ளலை அதிகரிக்கிறது, ஆனால் ஹைபோதாலமஸில் இந்த ஏற்பிகளின் விரோதம் உணவு உட்கொள்ளலையும் உடல் எடையையும் குறைக்கிறது.

MK-801 மற்றும் மெமண்டைன் போன்ற NMDA ஏற்பி தடுப்பான்கள் எலிகளில் எடை இழப்பை ஏற்படுத்துகின்றன மற்றும் கொறித்துண்ணிகள் மற்றும் மனிதரல்லாத விலங்குகளில் சுவையான உணவு உட்கொள்ளலைக் குறைக்கின்றன. இந்த எதிரிகள் மனிதர்களிலும் அதிகமாக சாப்பிடுவதை அடக்குகின்றன.

இந்த மதிப்பாய்வில், ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஒரு புதிய சேர்மமான MK-801 ஐ உருவாக்கினர், இது உடல் பருமனுக்கு சிகிச்சையளிப்பதற்காக ஒரு சிறிய மூலக்கூறு எதிரியை ஒரு பெப்டைட் அகோனிஸ்டுடன் இணைக்கிறது.

MK-801, G புரத-இணைந்த ஏற்பியை இலக்காகக் கொண்ட ஒரு சிறிய மூலக்கூறு அயனோட்ரோபிக் ஏற்பி மாற்றியமைப்பை வழங்குகிறது. NMDA ஏற்பிகளின் குறிப்பிட்ட அல்லாத முற்றுகையுடன் தொடர்புடைய சிக்கல்களைத் தவிர்க்க, குழு NMDA ஏற்பி தடுப்பான MK-801 மற்றும் ஒரு GLP-1 அனலாக் ஆகியவற்றைக் கொண்ட பெப்டைட் அடிப்படையிலான மருந்து கலவையை உருவாக்கியது.

MK-801 இன் உள்செல்லுலார் வெளியீட்டை உறுதி செய்வதற்காக, ரெடாக்ஸ்-சென்சிட்டிவ் வழிமுறைகளை பொறியியலுக்குக் குறைக்கக்கூடிய டைசல்பைட் பிணைப்பைப் பயன்படுத்தினர், இது சுருக்கமான செல்லுலார் GLP-1 அகோனிஸ்ட் மற்றும் NMDA எதிரி செயல்பாட்டை அனுமதிக்கிறது.

டைசல்பைடு இணைப்பியை உற்பத்தி செய்த பிறகு பெப்டைட்களைப் பிரித்து சுத்திகரிப்பதன் மூலம் ஆராய்ச்சியாளர்கள் MK-801 ஐ உருவாக்கினர், மேலும் சேர்மத்தின் நீட்சியை கடத்தும் திறனை மதிப்பிட்டனர். அமீன் கொண்ட மருந்தோடு எதிர்வினையாற்றிய பிறகு டைசல்பைடு இணைப்பியை அவர்கள் செயல்படுத்தினர்.

அவை தலைகீழ்-கட்ட அல்ட்ரா-செயல்திறன் திரவ குரோமடோகிராபி (UPLC) மற்றும் பயோலுமினென்சென்ஸ் ரெசோனன்ஸ் எனர்ஜி டிரான்ஸ்ஃபர் (BRET) மதிப்பீடுகளைப் பயன்படுத்தி செயற்கை முறையில் மதிப்பிடப்பட்டன.

பெப்டைட் YY (PYY), குளுக்கோஸ்-இன்சுலினோட்ரோபிக் பெப்டைட் (GIP), மற்றும் ஒரு GIP/GLP-1 கோ-அகோனிஸ்ட் உள்ளிட்ட பல்வேறு பெப்டைட் அனலாக்ஸைக் கொண்ட இணைப்புகளும் உருவாக்கப்பட்டுள்ளன. இந்த இணைப்புகள் எடை இழப்பின் செயல்திறனை அதிகரிக்கக்கூடும்.

ஆராய்ச்சியாளர்கள், db/db நீரிழிவு எலி மாதிரி மற்றும் இரட்டை பாலின ஆண் ஸ்ப்ராக்-டாவ்லி (SD) எலிகளில் MK-801 இன் குளுக்கோமெட்டபாலிக் பண்புகளை ஆய்வு செய்தனர். அவர்கள் MK-801-GLP-1 இன் பாதகமான சுயவிவரத்தை, குறிப்பாக ஹைப்பர்தெர்மியா மற்றும் ஹைப்பர்லோகோமோஷன் மீதான அதன் விளைவுகளை ஆய்வு செய்தனர்.

அவர்கள் DIO C57BL/6J எலிகளைப் பயன்படுத்தி வளர்சிதை மாற்ற பினோடைப்பிங் மற்றும் மறைமுக கலோரிமெட்ரி ஆய்வுகளை மேற்கொண்டனர். அளவை தீர்மானித்த பிறகு, MK-801-GLP-1 ஐ MK-801 சிகிச்சை மற்றும் வாகனங்களுடன் ஒப்பிட்டு உயிருள்ள வளர்சிதை மாற்ற விளைவுகளை மதிப்பிட்டனர்.

வயதுக்கு ஏற்ற கட்டுப்பாடுகளுடன் ஒப்பிடும்போது உடல் எடை மற்றும் கொழுப்பு நிறைவை இயல்பாக்குவதன் மூலம் ஆற்றல் சமநிலையை நிர்வகிப்பதில் MK-801-GLP-1 இன் செயல்திறனை குழு உறுதிப்படுத்தியது.

மூளைத் தண்டு மற்றும் மீசோலிம்பிக் வெகுமதி அமைப்பில் கான்ஜுகேட்டின் விளைவுகளைத் தீர்மானிக்க அவர்கள் ஒப்பீட்டு டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக் ஆய்வுகளை நடத்தினர். இரண்டு சிகிச்சைகளுக்கும் இடையிலான எடை இழப்பில் உள்ள குறிப்பிடத்தக்க வேறுபாடு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் ஒழுங்குமுறையில் ஏற்படும் மாற்றங்களின் விளக்கத்தை சிக்கலாக்கும்.

MK-801 இன் தினசரி தோலடி ஊசிகள், உணவு உட்கொள்ளல் மற்றும் உடல் எடையில் அளவைச் சார்ந்த குறைப்புகளுக்கு வழிவகுத்தன. மறுபுறம், நாள்பட்ட சிகிச்சையானது ஹைப்பர்தெர்மியா மற்றும் ஹைப்பர்லோகோமோஷனை அதிகரித்தது, இது உடல் பருமன் மேலாண்மைக்கு பொருத்தமற்றதாக ஆக்கியது.

வளர்சிதை மாற்ற நோய்கள் மற்றும் உடல் பருமனின் பல்வேறு கொறித்துண்ணி மாதிரிகளில், MK-801-GLP-1 கலவையுடன் சிகிச்சையானது உடல் பருமன், நீரிழிவு மற்றும் டிஸ்லிபிடெமியாவை கணிசமாக சரிசெய்தது.

சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டி மற்றும் குளுட்டமாட்டெர்ஜிக் டிரான்ஸ்மிஷனுடன் தொடர்புடைய ஹைபோதாலமிக் செல்களின் புரோட்டியோமிக் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக் பதில்களில் உள்ள குறிப்பிடத்தக்க வேறுபாடுகள், குளுகோகன் போன்ற பெப்டைட்-1 ஐ வெளிப்படுத்தும் நியூரான்களில் கான்ஜுகேட் நரம்பியல் கட்டமைப்பு மாற்றங்களைத் தூண்டக்கூடும் என்பதைக் குறிக்கிறது.

MK-801 இன் எடை இழப்பு நன்மைகள் ஆற்றல் சமநிலை மற்றும் உணவுப் பழக்கவழக்கங்களின் சீர்குலைவு ஆகியவற்றின் விளைவுகள் காரணமாக இருக்கலாம். உணவில் NMDA தடுப்பின் இரட்டை விளைவுகள் NMDA விரோதத்திற்கு முறையான வெளிப்பாடுகளின் எடை இழப்பு செயல்திறனைக் குறைக்கலாம்.

MK-801-GLP-1 கான்ஜுகேட்டின் குறிப்பிடத்தக்க எடை இழப்பு ஆற்றல், அதே போல் NMDA ஏற்பி நியூரோபிளாஸ்டிசிட்டி தொடர்பான புரதங்கள் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்டுகளில் உள்ள வலுவான ஹைப்போதலாமிக் மாற்றங்கள், குளுகோகன் போன்ற பெப்டைட்-1-மத்தியஸ்த இலக்கு-தூண்டப்பட்ட கலவை உயிரியல் விநியோகத்தில் ஏற்படும் மாற்றங்கள், நியூக்ளியஸ் டிராக்டஸ் சொலிடேரியஸில் (NTS) வேகல் அஃபெரென்ட்கள் மற்றும் இலக்கு நியூரான் செல்களுக்கு MK-801 விநியோகத்தை திறம்பட கடந்து செல்லக்கூடும் என்பதைக் குறிக்கிறது.

MK-801-GLP-1 எலிகளில் உடல் எடையை ஒருங்கிணைந்த முறையில் குறைத்தது, இதன் விளைவாக மருந்தளவு கொண்ட மோனோதெரபிகளுடன் ஒப்பிடும்போது வாகனத்துடன் ஒப்பிடும்போது 23% எடை குறைப்பு ஏற்பட்டது.

DIO எலிகளில், GLP-1 அல்லது MK-801-GLP-1 இன் ஒற்றை ஊசி இரத்த குளுக்கோஸ் அளவைக் குறைத்தது, ஆனால் சமமான MK-801 சிகிச்சையானது கிளைசீமியாவில் குறிப்பிடத்தக்க விளைவைக் கொண்டிருக்கவில்லை.

ஒன்பது நாட்களுக்குப் பிறகு, MK-801-GLP-1 கலவையுடன் சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட குழு, அசல் GLP-1 அனலாக் குழுவில் 3.5% உடன் ஒப்பிடும்போது, 15% எடையைக் குறைத்தது.

NMDA ஏற்பி விரோதம் மற்றும் குளுகோகன் போன்ற பெப்டைட்-1 ஏற்பி விரோதம் ஆகியவற்றை இணைக்கும் ஒரு பைமோடல் மூலக்கூறு உத்தி, வளர்சிதை மாற்ற நோய் எலி மாதிரிகளில் உடல் பருமன், ஹைப்பர் கிளைசீமியா மற்றும் டிஸ்லிபிடெமியாவை வெற்றிகரமாக சரிசெய்ய முடியும் என்று ஆய்வு காட்டுகிறது.

இந்த முறை, அயனோட்ரோபிக் ஏற்பிகளின் செல்-குறிப்பிட்ட பண்பேற்றத்தை உருவாக்க பெப்டைட்-ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட இலக்கைப் பயன்படுத்துவதன் நம்பகத்தன்மையையும், உடல் பருமனை பாதுகாப்பான மற்றும் பயனுள்ள மேலாண்மைக்கு மூலக்கூறு அல்லாத ஒருங்கிணைந்த குளுகோகன் போன்ற பெப்டைட்-1 ஏற்பி அகோனிசம் மற்றும் NMDA ஏற்பி விரோதத்தின் சிகிச்சை திறனையும் நிரூபிக்கிறது. மருத்துவ அமைப்பில் MK-801 இன் எடை இழப்பு விளைவுகளை ஆராய கூடுதல் ஆய்வுகள் தேவை.