வட்ட வடிவ டிஎன்ஏ கட்டிகளுக்கு ஒளிந்து விளையாட கற்றுக்கொடுக்கிறது: ஈசிடிஎன்ஏ எவ்வாறு புற்றுநோய் செல்களை அழிக்க முடியாததாக ஆக்குகிறது

புற்றுநோய் கண்டுபிடிப்பு சில கட்டிகள் சிகிச்சைக்கு விரைவாக எவ்வாறு தகவமைத்துக் கொள்கின்றன என்பதைக் காட்டுகிறது. முக்கிய ஆன்கோஜீன் குரோமோசோமில் இல்லாமல், எக்ஸ்ட்ராக்ரோமோசோமல் டிஎன்ஏவில் (ecDNA - சிறிய DNA வளையங்கள்) அமைந்திருக்கும் போது, பிரிவின் போது இந்த வளையங்களின் சீரற்ற விநியோகம் காரணமாக செல்களில் அதன் நகல்களின் எண்ணிக்கை தொடர்ந்து "தாவுகிறது". இதன் விளைவாக, அதே கட்டியில், ஆன்கோஜீனின் மிக அதிக மற்றும் குறைந்த "அளவு" கொண்ட செல்கள் இணைந்து வாழ்கின்றன - மேலும் அவை சிகிச்சைக்கு வித்தியாசமாக பதிலளிக்கின்றன. அதிக ஆபத்துள்ள நியூரோபிளாஸ்டோமாவின் (குழந்தைப் பருவ புற்றுநோய்) மாதிரியில், கட்டி பரிணாமத்தை துரிதப்படுத்துவதும், நிலையான அணுகுமுறைகளின் மருத்துவ செயல்திறனை உடைப்பதும் இந்த "டோஸ் பன்முகத்தன்மை" தான் என்பதை ஆசிரியர்கள் காட்டினர். மேலும், குறைந்த எண்ணிக்கையிலான ஈசிடிஎன்ஏ வளையங்களைக் கொண்ட செல்கள் முதுமை ("உறக்கநிலை") நிலைக்குச் சென்று கீமோதெரபியைத் தக்கவைத்துக்கொள்கின்றன, பின்னர் "எழுந்திருக்க" முடியும் - இப்படித்தான் மறுபிறப்பு ஏற்படுகிறது. அத்தகைய செயலற்ற செல்களை இலக்காகக் கொண்ட "முடிப்பதற்கான" ஒரு உத்தியை விஞ்ஞானிகள் முன்மொழிந்துள்ளனர்.

பின்னணி

ecDNA என்றால் என்ன, அது ஏன் முக்கியமானது?
எக்ஸ்ட்ராகுரோமோசோமல் DNA (ecDNA) என்பது ஒரு சிறிய, சென்ட்ரோமியர் இல்லாத DNA வளையமாகும், இது பெரும்பாலும் ஆன்கோஜீன்கள் மற்றும் மேம்பாட்டாளர்களைக் கொண்டுள்ளது. அதன் இருப்பு பல புற்றுநோய்களில் தீவிரமான நோய் முன்னேற்றம் மற்றும் மோசமான முன்கணிப்புடன் தொடர்புடையது; பெரிய மரபணு பேனல்கள் ecDNA தோராயமாக ஆறில் ஒரு பங்கு நோயாளிகளில் இருப்பதாகவும், நேரியல் (குரோமோசோமால்) பெருக்கங்களுடன் ஒப்பிடும்போது குறைந்த உயிர்வாழ்வோடு தொடர்புடையது என்றும் காட்டுகின்றன.

முக்கிய அம்சம்: "உடைக்கிறது" மரபுரிமை
ecDNA க்கு சென்ட்ரோமீர்கள் இல்லாததால், அவை மைட்டோசிஸின் போது மகள் செல்களுக்கு இடையில் சமமற்ற முறையில் விநியோகிக்கப்படுகின்றன. இதன் விளைவாக, ஆன்கோஜீன் நகல் எண்ணின் (அளவு) ஒரு "மாட்லி" நிலப்பரப்பு ஒரு கட்டியில் விரைவாக எழுகிறது - சிகிச்சைக்கு விரைவாகத் தழுவுவதற்கான வளமான நிலம். நேரடி காட்சிப்படுத்தல்கள் ecDNA மையங்கள் என்று அழைக்கப்படுபவற்றில் கிளஸ்டரிங்கையும் காட்டின, அங்கு "சரக்கு" ஆன்கோஜீன்களின் படியெடுத்தல் குவிந்துள்ளது.

ecDNA-வின் ஒழுங்குமுறை தந்திரங்கள்
வளையங்கள் மரபணுக்களை மட்டுமல்லாமல், ஒழுங்குமுறை நிலப்பரப்புகளையும் (மேம்படுத்துபவர்-ஹேக்கிங், ஹப்கள்) மீண்டும் உருவாக்குகின்றன, இது ஆன்கோஜீன் வெளிப்பாட்டை மேலும் அதிகரிக்கிறது மற்றும் பினோடைப்பை மேம்படுத்துகிறது. இந்த அம்சங்கள் ecDNA பெருக்கங்களை கிளாசிக்கல் குரோமோசோமால் நகல்களிலிருந்து வேறுபடுத்துகின்றன மற்றும் கட்டி ஆக்கிரமிப்புடன் அவற்றின் தொடர்பை ஓரளவு விளக்குகின்றன.

ecDNA-வில் நியூரோபிளாஸ்டோமா மற்றும் MYCN
நியூரோபிளாஸ்டோமாவில், MYCN பெருக்கம் ஒரு முக்கிய உயர்-ஆபத்து இயக்கி; பெரும்பாலும், MYCN-வின் கூடுதல் பிரதிகள் ecDNA-வில் காணப்படுகின்றன. சமீபத்திய ஆவணங்கள் மற்றும் மருத்துவ சுருக்கங்கள் ecDNA-MYCN குறிப்பிட்ட பாதிப்புகளை உருவாக்குகிறது (எ.கா., DNA சேத மறுமொழி பாதைகளைச் சார்ந்திருத்தல், CHK1) மற்றும் சிகிச்சை அழுத்தத்தின் கீழ் செல்லுலார் நிலைகளை விரைவாக "மாற" உதவுகிறது என்று கூறுகின்றன.

ecDNA சிகிச்சையில் ஏன் தலையிடுகிறது?
ஆன்கோஜீன் அளவுகளின் விரைவான இடைச்செருகல் மாறுபாடு காரணமாக (சில நேரங்களில் அதிகமாகவும், சில நேரங்களில் மிகக் குறைவாகவும்), கட்டி மக்கள்தொகையில் எப்போதும் மருந்து தாக்குதலைத் தக்கவைத்து, கட்டி கலவையை "மாற்றும்" துணைக் குளோன்கள் உள்ளன. 2022-2025 வரையிலான மதிப்பாய்வு மற்றும் பரிசோதனைப் பணிகள் ecDNA எவ்வாறு பரிணாம வளர்ச்சியை துரிதப்படுத்துகிறது, பன்முகத்தன்மை மற்றும் சிகிச்சைக்கு எதிர்ப்பை அதிகரிக்கிறது என்பதை விவரிக்கிறது.

புதிய இயந்திரவியல் குறிப்புகள் (கட்டுரைக்கான சூழல்)
சமீபத்திய ஆய்வுகள் படத்தின் கூடுதல் கூறுகளை வெளிப்படுத்துகின்றன: ecDNA ஒழுங்கற்ற நகலெடுப்பைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் படியெடுத்தல்/பிரதி மோதல்களுக்கு ஆளாகிறது; மைட்டோசிஸில் "டெதரிங்" மற்றும் கிளஸ்டரிங்கின் வழிமுறைகள் காணப்படுகின்றன, இது வளையங்கள் சிதைவைத் தவிர்க்க உதவுகிறது. இது சிகிச்சை யோசனைகளை பரிந்துரைக்கிறது - படியெடுத்தல்↔ பிரதியெடுப்பு மோதல்களை மேம்படுத்துவதில் இருந்து சோதனைச் சாவடிகளை குறிவைப்பது வரை (எ.கா. CHK1).

நடைமுறை தாக்கங்கள்
மருத்துவமனையில், இரண்டு திசைகள் அதிகமாக விவாதிக்கப்படுகின்றன: (1) ஆரம்பகால ஆபத்து அடுக்குப்படுத்தல் மற்றும் கண்காணிப்புக்கான ecDNA பயோமார்க்ஸர்கள்; (2) அதிக அளவு ஆன்கோஜீனுடன் வேகமாக வளரும் துணைக் குளோன்களைத் தாக்கும் சேர்க்கைகள் மட்டுமல்லாமல், "உயிர்வாழும் நீர்த்தேக்கங்களையும்" தாக்கும் - குறைந்த நகல் எண்களைக் கொண்ட செல்கள் செயலற்ற நிலை/முதுமை நிலைக்குச் சென்று மறுபிறப்பைத் தூண்டும் திறன் கொண்டவை.

இந்த சூழல், புற்றுநோய் கண்டுபிடிப்பில் உள்ள புதிய பணி, ecDNA தொடர்பான ஆன்கோஜீன் டோஸ் பன்முகத்தன்மை மற்றும் MYCN-பாசிட்டிவ் கட்டிகளில் சேர்க்கை சிகிச்சை சாளரங்களில் குறிப்பாக கவனம் செலுத்துவதை விளக்குகிறது.

அவர்கள் என்ன செய்தார்கள்?

• புற்றுநோய் நகல்களின் எண்ணிக்கையைப் பொறுத்து கட்டி உயிரணு "உடற்தகுதி"யின் கணித மாதிரிகளை, ecDNA மற்றும் பினோடைப்பிங்கின் ஒற்றை செல் அளவீடுகளுடன் இணைத்தோம். செல் கோடுகள், எலிகளில் நோயாளி ஜீரோட்ரான்ஸ்பிளான்ட்கள் மற்றும் ecDNA இல் MYCN புற்றுநோய் பெருக்கப்படும் முதன்மை நியூரோபிளாஸ்டோமா மாதிரிகள் ஆகியவற்றில் நாங்கள் பணியாற்றினோம்.
• மைட்டோசிஸின் போது ecDNA இன் சமச்சீரற்ற பரவல் எவ்வாறு செல்களுக்கு இடையேயான நகல் எண் பன்முகத்தன்மையை உருவாக்குகிறது என்பதையும், இது செல் விதிகளை எவ்வாறு மாற்றுகிறது என்பதையும் (சிகிச்சைக்கு உணர்திறன் vs. "உறக்கநிலை") நாங்கள் கண்டறிந்தோம்.

முக்கிய முடிவுகள்

• ecDNA → "சக்கரத்தில் ஆன்கோஜீன் அளவு" பினோடைப்பை ஒழுங்குபடுத்துகிறது. ecDNA இல் MYCN இன் பிரதிகள் அதிகமாக இருந்தால், வளர்ச்சி மிகவும் ஆக்ரோஷமாக இருக்கும் - ஆனால் கீமோதெரபிக்கு குறுகிய கால உணர்திறன் அதிகமாக இருக்கும். குறைவான வளையங்களைக் கொண்ட செல்கள் முதுமை நிலைக்குச் செல்கின்றன (வளர்சிதை மாற்ற ரீதியாக செயலில் உள்ளன ஆனால் பிரிக்காது), சிகிச்சையிலிருந்து தப்பிப்பிழைக்கின்றன, பின்னர் மீண்டும் செயல்பட முடியும்.
• இத்தகைய புற்றுநோய் "டோஸ்" மாறுபாடு என்பது ecDNA இன் ஒரு பண்பாகும், கிளாசிக்கல் குரோமோசோமால் பெருக்கங்கள் அல்ல: வளையங்கள் மெண்டலின் மரபுரிமைக்குக் கீழ்ப்படிவதில்லை, அவை "அவை வேண்டியபடி" பிரிகின்றன, குளோன்களின் கலவையை விரைவாக மாற்றுகின்றன. இது சிகிச்சையின் அழுத்தத்தின் கீழ் கட்டிக்கு ஒரு பரிணாம நன்மையை அளிக்கிறது.
• இந்தக் குழு ஒரு சிகிச்சை ஓட்டையை கோடிட்டுக் காட்டியது: மறுபிறவிக்கான கதவை மூடுவதற்கு நிலையான சிகிச்சையுடன் கூடுதலாக, குறைந்த ecDNA எண்ணிக்கையைக் கொண்ட முதுமையடைந்த செல்களை குறிவைத்தல். (இந்த அணுகுமுறை கருத்தின் சான்றாக விவரிக்கப்படுகிறது; மேலும் முன் மருத்துவ பரிசோதனை தேவை.)

இது ஏன் முக்கியமானது?

• ecDNA என்பது "தீய" கட்டிகளின் குறிப்பானாகும். நோயாளிகளில் ~17% கட்டிகளில் ecDNA கண்டறியப்படுகிறது; அவை எதிர்ப்பு மற்றும் மோசமான முன்கணிப்புடன் தொடர்புடையவை. புதிய ஆராய்ச்சி, ecDNA சிகிச்சையின் செயல்திறனை எவ்வாறு அழிக்கிறது என்பதற்கான வழிமுறையைக் காட்டுகிறது: ஆன்கோஜீன் அளவுகளின் இயக்கவியல் மற்றும் செயலற்ற "ஜாம்பி" செல்கள் தோன்றுவதன் மூலம். இது தாமதமான மறுபிறப்புகளை விளக்குகிறது, குறிப்பாக நியூரோபிளாஸ்டோமாவில்.
• பாதிப்புகளைக் கண்டறியவும். ecDNA சிறப்பு செல் நிலைகளை உருவாக்குவதால், அவற்றை இலக்காகக் கொள்ளலாம். "எதிர்ப்பு-ecDNA" திசை ஏற்கனவே உருவாகி வருகிறது (எடுத்துக்காட்டாக, DNA சேதம், CHK1 போன்றவற்றுக்கு பதிலளிக்கும் விதமாக பாதிப்புகளைப் பயன்படுத்துதல்), மேலும் ஒரு புதிய ஆய்வு மற்றொரு சூழ்நிலையை பரிந்துரைக்கிறது - முக்கிய சிகிச்சைக்குப் பிறகு வயதான நீர்த்தேக்கங்களுக்கு ஒரு அடி.

இது ecDNA புலத்தில் எவ்வாறு பொருந்துகிறது?

சமீபத்திய ஆண்டுகளில், ecDNA என்பது "சைட்டோஜெனடிக் ஆர்வம்" என்பதிலிருந்து புற்றுநோயியலில் ஒரு மையப் பொருளாக மாறியுள்ளது: வளையக் கூறுகள் புற்றுநோய் மரபணுக்கள், மேம்பாட்டாளர்கள் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு ஒழுங்குமுறை மரபணுக்களைக் கொண்டு செல்கின்றன, "சரக்கு" வெளிப்பாட்டை அதிகரிக்கின்றன மற்றும் கட்டிக்குள் பன்முகத்தன்மையை துரிதப்படுத்துகின்றன என்பது கண்டறியப்பட்டுள்ளது. மோன்டுவோரி மற்றும் பலரின் பணி, ecDNA நகல் எண் → பினோடைப் → சிகிச்சை பதிலுக்கு இடையே நேரடி இணைப்பைச் சேர்க்கிறது மற்றும் மறுபிறப்புகளைத் தடுப்பதற்கான ஒரு குறிப்பிட்ட இலக்கைக் குறிக்கிறது.

கட்டுப்பாடுகள்

இது முன் மருத்துவப் பணி (செல்கள், xenomodels, மாதிரி பகுப்பாய்வுகள்). முதிர்ச்சியடைந்த செல்களை "முடிக்கும்" முன்மொழியப்பட்ட உத்திக்கு மருந்துகள், அளவுகள் மற்றும் நேரம் மற்றும் தனி பாதுகாப்பு சோதனை ஆகியவற்றின் தேர்வு தேவைப்படுகிறது. ecDNA பெருக்கங்கள் இல்லாமல் கட்டிகளைப் பொதுமைப்படுத்துவது கேள்விக்குரியது.

அடுத்து என்ன?

• முதல்-வரிசை சிகிச்சைக்குப் பிறகு வயதான நீர்த்தேக்கங்களை திறம்பட அழிக்கும் மருந்து சேர்க்கைகளை அடையாளம் காண.
• மீண்டும் ஏற்படும் அபாயத்தில் உள்ள நோயாளிகளை முன்கூட்டியே கண்டறிவதற்கும் சிகிச்சையின் போது ஆன்கோஜீன் நகல் எண்ணின் இயக்கவியலைக் கண்காணிப்பதற்கும் ecDNA பயோமார்க்ஸர்களை (திரவ பயோமார்க்ஸர்கள் உட்பட) உருவாக்குங்கள்.
• விரிவாக்கப்பட்ட முன் மருத்துவ மாதிரிகள் மற்றும் ஆரம்பகால மருத்துவ ஆய்வுகளில் ecDNA- நேர்மறை கட்டிகளுக்கு எதிரான அணுகுமுறைகளைச் சோதிக்க.

மூலம்: மொன்டுவோரி ஜி. மற்றும் பலர். புற்றுநோய் கண்டுபிடிப்பு (ஆன்லைன் 7 ஆகஸ்ட் 2025); எம்.டி.சி பெர்லின் மற்றும் யூரேக்அலர்ட் பத்திரிகைப் பொருட்கள்; எதிர்ப்பு மற்றும் முன்கணிப்பில் ஈசிடிஎன்ஏவின் பங்கு குறித்த மதிப்பாய்வு கட்டுரைகள். https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1738