"வெவ்வேறு புற்றுநோய்களுக்கான வளர்ச்சிக்கான ஒரு செய்முறை": விஞ்ஞானிகள் பொதுவான "முனைகளை" எவ்வாறு கண்டுபிடித்தனர் - MYC முதல் ரைபோசோம் அசெம்பிளி வரை.

சயின்ஸ் அட்வான்சஸில் வெளியிடப்பட்ட ஒரு ஆய்வு, WNT/β-catenin மற்றும் GLI முதல் RAS/RTK/PI3K வரையிலான பல்வேறு ஆன்கோஜெனிக் பாதைகள், செல் வளர்ச்சி கட்டுப்பாட்டின் ஒரே "முனைகளில்" ஒன்றிணைகின்றன என்பதைக் காட்டியது. ஆசிரியர்கள் ஒரு மல்டியோமிக் புதிரைச் (ChIP-seq, ஒற்றை-செல் டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக்ஸ், பாஸ்போபுரோட்டியோமிக்ஸ், கெமிக்கல் புரோட்டியோமிக்ஸ், மெட்டபாலோமிக்ஸ், செயல்பாட்டு சோதனைகள்) சேகரித்து இரண்டு முக்கிய இலக்கு தொகுதிகளை அடைந்தனர்: MYC டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் நிரல் மற்றும் ரைபோசோம் பயோஜெனீசிஸ்/மொழிபெயர்ப்பு. மேலும், அவர்கள் குறிப்பிட்ட புரதங்களை அடையாளம் கண்டனர், அவற்றின் வேலை மற்றும் பாஸ்போரிலேஷன் கட்டி செல் பெருக்கத்திற்கு முக்கியமானவை - NOLC1 மற்றும் TCOF1 - அவற்றின் வேலை மற்றும் பாஸ்போரிலேஷன்.

ஆய்வின் பின்னணி

கட்டிகள் அவற்றின் "மேல்" முறிவுகளில் நம்பமுடியாத அளவிற்கு பன்முகத்தன்மை கொண்டவை - சில RAS/RTK/PI3K ஆல் துரிதப்படுத்தப்படுகின்றன, மற்றவை WNT/β-catenin, ஹார்மோன் ஏற்பிகள் அல்லது பரம்பரையின் படியெடுத்தல் காரணிகளால் பிடிக்கப்படுகின்றன. ஆனால் அவை அனைத்தும் ஒரு பொதுவான பினோடைப்பைக் கொண்டுள்ளன: செல்கள் பிரேக்குகள் இல்லாமல் வளர்ந்து பிரிக்கத் தொடங்குகின்றன. எனவே, புற்றுநோயியல் நிபுணர்கள் நீண்ட காலமாக வெவ்வேறு ஆன்கோஜெனிக் பாதைகள் ஒன்றிணைந்த "கீழ்" முனைகளைத் தேடும் யோசனையை முதிர்ச்சியடையச் செய்து வருகின்றனர் - அத்தகைய இலக்குகள் பொருந்தக்கூடிய தன்மையில் பரந்ததாகவும், "மேல்" இயக்கியில் மட்டும் ஒரு குறிப்பிட்ட தாக்கத்தை விட எதிர்ப்பை எதிர்க்கும் திறன் கொண்டதாகவும் இருக்கும். அத்தகைய முனைகள் பெரும்பாலும் ரைபோசோம் பயோஜெனீசிஸ் மற்றும் மொழிபெயர்ப்புக் கட்டுப்பாட்டாக மாறுகின்றன, அதாவது, வளர்ச்சியை ஊட்டும் "புரத தொழிற்சாலை" மற்றும் அதனுடன் தொடர்புடைய சமிக்ஞை அடுக்குகளாக மாறுகின்றன என்பதை மேலும் மேலும் தரவு குறிப்பிடுகிறது.

இந்தப் படத்தில், ரைபோசோம் மரபணு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் மற்றும் மொழிபெயர்ப்பு கருவியின் கூறுகளின் முக்கிய கட்டுப்பாட்டாளர்களில் ஒன்றான MYC, ஒரு சிறப்பு இடத்தைப் பிடித்துள்ளது. MYC rRNA டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன், ரைபோசோம் அசெம்பிளியை துரிதப்படுத்துகிறது மற்றும் செல்லுலார் வளர்சிதை மாற்றத்தை "வளர்ச்சி முறைக்கு" மாற்றுகிறது, அதே நேரத்தில் ஆன்கோஜெனிக் கைனேஸ் அடுக்குகள் (mTORC1, முதலியன) மொழிபெயர்ப்புக்குப் பிறகு அதே செயல்முறைகளை நன்றாகச் சரிசெய்கின்றன. இந்த இரட்டையர் - "MYC + கைனேஸ்கள்" - ரைபோசோம் தொழிற்சாலை மற்றும் புரதத் தொகுப்பின் நன்கு ஒருங்கிணைந்த ஊக்கத்தை வழங்குகிறது, இது பல்வேறு வகையான கட்டிகளில் காணப்படுகிறது மற்றும் இது ஒரு சிகிச்சை பாதிப்பாக பெருகிய முறையில் கருதப்படுகிறது.

இந்த தொழிற்சாலையின் முக்கிய "போல்ட்கள்" நியூக்ளியோலார் புரதங்கள் NOLC1 மற்றும் TCOF1 (ட்ரெக்கிள்) ஆகும். அவை பாலிமரேஸ் I மற்றும் மாற்றியமைக்கும் வளாகங்களுக்கான அசெம்பிளி தளங்கள் மற்றும் அடாப்டர்களாக செயல்படுகின்றன, rRNA தொகுப்பு மற்றும் ரைபோசோமால் துகள்களின் முதிர்ச்சியை ஒருங்கிணைக்கின்றன. ஆன்கோஜெனிக் தூண்டுதல்களின் கீழ் அவற்றின் அளவுகள் மற்றும் பாஸ்போரிலேஷன் மாறுகின்றன; TCOF1 பிறழ்வுகள் ரைபோசோமோபதி (ட்ரெச்சர் காலின்ஸ் நோய்க்குறி) மூலம் அறியப்படுகின்றன, மேலும் TCOF1 மற்றும் NOLC1 வெளிப்பாடு பல கட்டிகளில் அதிகரிக்கிறது - டிரிபிள்-நெகட்டிவ் மார்பக புற்றுநோய் முதல் தலை மற்றும் கழுத்து கட்டிகள் வரை. இதனால்தான் இந்த புரதங்கள் பெருக்கக் குறிப்பான்களாகவும் தலையீட்டு புள்ளிகளாகவும் அதிகளவில் பார்க்கப்படுகின்றன.

சயின்ஸ் அட்வான்சஸில் ஒரு புதிய ஆய்வு இந்த "பொதுவான முனைகள்" கருதுகோளை நேரடியாக எடுத்துக்கொள்கிறது: ஆசிரியர்கள் ChIP-seq மற்றும் ஒற்றை செல் டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக்ஸ் முதல் பாஸ்போ- மற்றும் கீமோபுரோட்டியோமிக்ஸ் வரை - ஒரு மல்டியோமிக் புதிரைச் சேகரித்தனர், மேலும் பல்வேறு ஆன்கோஜெனிக் நிரல்கள் MYC மற்றும் ரைபோசோமால் சுற்றுகளில் ஒன்றிணைகின்றன, ஆரம்ப நிகழ்வுகள் மொழிபெயர்ப்புக்குப் பிந்தைய சுவிட்சுகள் மற்றும் நியூக்ளியோலார் ரெகுலேட்டர்கள் NOLC1/TCOF1 வழியாக செல்கின்றன என்பதைக் காட்டியது. "அப்ஸ்ட்ரீம்" இயக்கிகளிலிருந்து வளர்ச்சியின் இறுதி முனைகளுக்கு கவனம் செலுத்தும் இந்த மாற்றம் ஒரு நடைமுறை நிகழ்ச்சி நிரலை அமைக்கிறது: கட்டி பைபாஸ்களை இன்னும் பரந்த அளவில் உள்ளடக்கும் வகையில் இயக்கி மற்றும் ரைபோசோமால் அச்சு (Pol I/மொழிபெயர்ப்பு துவக்கம்/நியூக்ளியோலார் காரணிகள்) இரண்டையும் தாக்கும் சேர்க்கைகளைச் சோதித்தல்.

இது ஏன் முக்கியமானது?

மரபணு பட்டியல்களில் நூற்றுக்கணக்கான "புற்றுநோய் மரபணுக்கள்" உள்ளன, மேலும் ஒவ்வொரு கட்டி வகையும் "அதன் சொந்த" பிறழ்வுகளை விரும்புகின்றன. ஆனால் பினோடைப் அவை அனைத்திற்கும் வியக்கத்தக்க வகையில் ஒத்திருக்கிறது: வரம்பற்ற வளர்ச்சி மற்றும் செல்களின் நீண்ட ஆயுள். இந்த வேலை இந்த முரண்பாட்டிற்கு ஒரு நம்பத்தகுந்த பதிலை வழங்குகிறது: வெவ்வேறு இயக்கிகள் உயிரியக்கத் தொகுப்பின் ஒரே பெடல்களை அழுத்தி, ரைபோசோம் தொழிற்சாலையின் சக்தியையும் மொழிபெயர்ப்பைத் தொடங்குவதையும் அதிகரிக்கின்றன, மேலும் ஒத்துழைப்புடன் MYC ஐ சுழற்றுகின்றன. இதன் பொருள் டஜன் கணக்கான "மேல்" இயக்கிகளைத் துரத்துவதற்குப் பதிலாக, ஒரே நேரத்தில் பல கட்டிகளுக்குப் பொருத்தமான பொதுவான கீழ்நிலை முனைகளை நீங்கள் குறிவைக்கலாம்.

இது எவ்வாறு சோதிக்கப்பட்டது?

இந்தக் குழு, புற்றுநோய் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளின் நேரடி இலக்குகளை (ER, AR/ERG, TCF4/β-catenin, GLI/PAX3, FLI1, முதலியன) வெளிப்பாடு தரவு மற்றும் GWAS தொடர்புகளுடன் ஒப்பிட்டது. இணையான வரிகளில், அவை:

• செல்களை சைட்டோஸ்டேடிக் கைனேஸ் தடுப்பான்களுடன் சிகிச்சையளித்து, செல் சுழற்சி நிறுத்தப்படுவதற்கு முன்பு ஏற்படும் மாற்றங்களை வடிகட்ட scRNA-seq ஐப் பயன்படுத்தியது;
• மொழிபெயர்ப்புக்குப் பிந்தைய விரைவான நிகழ்வுகளைப் பிடிக்க ஆரம்ப நேரப் புள்ளிகளில் (≤2 மணி) பாஸ்போபுரோட்டியோமிக்ஸைச் செய்தார்;
• வளாகங்களின் மறுசீரமைப்பை ஆவணப்படுத்த PISA (புரத கரைதிறன் மதிப்பீடு) பயன்படுத்தப்பட்டது;
• போட்டி மரபணு எடிட்டிங் (CGE) மூலம் முக்கிய தளங்கள் மற்றும் விளம்பரதாரர்களின் செயல்பாட்டை உறுதிப்படுத்தியது. முடிவு எல்லா இடங்களிலும் ஒரே மாதிரியாக இருந்தது: பொதுவான விஷயம் MYC நிரல் + ரைபோசோம்கள்/மொழிபெயர்ப்பு, மேலும் பல கட்டுப்பாட்டாளர்களின் பாஸ்போரிலேஷன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் அலைகளை விட முன்னால் உள்ளது.

ஒரு பட்டியலில் உள்ள முக்கிய கண்டுபிடிப்புகள்

• MYC என்பது ஒரு பொதுவான டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் 'மையம்' ஆகும். வெவ்வேறு ஆன்கோஜெனிக் TFகள் MYC மற்றும் CDK4/6 ஐ செயல்படுத்த ஒன்றிணைகின்றன; இது ChIP-seq மற்றும் GWAS சமிக்ஞைகள் (MYC, CDKN2A/B) இரண்டிலிருந்தும் தெளிவாகிறது.
• ஆரம்பகால சமிக்ஞைகள் ரைபோசோம்கள் வழியாக செல்கின்றன. ஏற்கனவே 2 மணி நேரத்திற்குப் பிறகு, ரைபோசோம் உயிரியக்கவியல் மற்றும் பிளவுபடுத்தும் புரதங்களின் பாஸ்போரிலேஷன் மாறுகிறது; "உணர்திறன்" செல்களில் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் விளைவுகள் பின்னர் வரும்.
• NOLC1 மற்றும் TCOF1 ஆகியவை பெருக்கத்தின் குறிப்பான்கள் மற்றும் ஒழுங்குபடுத்திகள். அவற்றின் அளவுகள் மற்றும் பாஸ்போரிலேஷன் உண்மையான கட்டிகளில் (நாக்கின் செதிள் உயிரணு புற்றுநோய்) பெருக்க மண்டலங்களை "குறிக்கிறது", மேலும் இந்த புரதங்களிலும் அவற்றின் MYC பிணைப்பு தளங்களிலும் உள்ள ஒழுங்குமுறை தளங்களின் பிறழ்வுகள் செல்களின் தகுதியைக் கெடுக்கின்றன.
• ஆன்கோஜீன்களின் ஒத்துழைப்புக்கு ஒரு உயிர்வேதியியல் விளக்கம் உள்ளது: உகந்த வளர்ச்சி செயல்படுத்தலுக்கு அதிகரித்த வெளிப்பாடு (MYC வழியாக) மற்றும் துல்லியமான பிந்தைய மொழிபெயர்ப்பு சரிசெய்தல் (கைனேஸ் அடுக்குகள் வழியாக) இரண்டும் தேவை - அதே ரைபோசோமால் முனைகளில்.

NOLC1/TCOF1 "முனைகள்" பற்றி புதியது என்ன?

பாரம்பரியமாக, இந்த நியூக்ளியோலார் புரதங்கள் rRNA தொகுப்பு மற்றும் ரைபோசோம் அசெம்பிளியில் பங்கேற்பதற்காக அறியப்படுகின்றன. இங்கே, அவை தொழிற்சாலை செயல்பாட்டின் குறிப்பான்கள் மட்டுமல்ல, சமிக்ஞை குவிப்பு புள்ளிகளும் என்று காட்டப்பட்டுள்ளது:

• அவற்றின் படியெடுத்தல் முதல் வரிசை MYC இலக்குகளில் ஒன்றாகும்;
• ஆன்கோஜெனிக் கைனேஸ்கள் தடுக்கப்படும்போது அவற்றின் பாஸ்போரிலேஷன் விரைவாகவும் ஒருங்கிணைந்த முறையிலும் மாறுகிறது;
• பாஸ்போரிலேஷன் தளங்களில் ஏற்படும் பிறழ்வுகள் CGE மதிப்பீடுகளில் பெருக்க நன்மையை உடைக்கின்றன;
• கட்டி திசுக்களில், அவைதான் பெருகும் பகுதியை "வரையறுக்கின்றன". இவை அனைத்தும் NOLC1/TCOF1 ஐ வளர்ச்சி செயல்பாடு மற்றும் சாத்தியமான சிகிச்சை இலக்குகளின் உலகளாவிய உயிரி குறிப்பான்களுக்கான வேட்பாளர்களாக ஆக்குகின்றன.

ரைபோசோம்கள், வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் வளர்ச்சி: ஒரு பொதுவான காட்சி

ரைபோசோமால் கிளைக்கு கூடுதலாக, ஆசிரியர்கள் வளர்சிதை மாற்ற நொதிகளில் ஆரம்பகால பாஸ்போசிக்னல்களைக் கண்டறிந்தனர் (எடுத்துக்காட்டாக, ஹெக்ஸோகினேஸ் HK2 இல், வளர்ச்சிக்கான Y461 இன் முக்கியத்துவத்தை புள்ளி திருத்தம் மூலம் உறுதிப்படுத்தப்பட்டது). வளர்ச்சி என்பது ரைபோசோம் "வன்பொருள்" மற்றும் வளர்சிதை மாற்றத்தின் எரிபொருள் வழங்கல் இரண்டின் ஒத்திசைவான முடுக்கம் ஆகும், மேலும் ஒருங்கிணைப்பு "MYC + கைனேஸ்" இணைப்பு மூலம் நிகழ்கிறது என்பது இதன் கருத்து.

மருத்துவமனைக்கும் மருந்தகத்திற்கும் இது ஏன் தேவை?

வெவ்வேறு புற்றுநோய் மரபணுக்கள் ஒரே கீழ்நிலை செயல்முறைகளுக்கு இழுக்கப்பட்டால், இது மூன்று நடைமுறை திசைகளைத் திறக்கிறது:

• ஒருங்கிணைந்த உத்திகள்: "அப்ஸ்ட்ரீம்" இயக்கி (EGFR/MEK/PI3K) மற்றும் பாதைகள் ஒன்றிணையும் ரைபோசோம்/மொழிபெயர்ப்பு சந்திப்பை இலக்காகக் கொள்ளுங்கள் (எ.கா. மொழிபெயர்ப்பு துவக்கத்தை ஒழுங்குபடுத்துதல், Pol I/ரைபோசோம் உயிரியல் உருவாக்கம், NOLC1/TCOF1 சந்திப்புகள் வழியாக).
• பெருக்க உயிரி குறிகாட்டிகள்: ஹிஸ்டோ மற்றும் புரோட்டியோமிக் பேனல்களில் செயலில் உள்ள கட்டி "தொழிற்சாலை"யின் குறிகாட்டிகளாக NOLC1/TCOF1.
• எதிர்ப்பின் விளக்கம்: ஒரு இயக்கி தடுக்கப்பட்டாலும், செல்கள் ஒரு இணையான கைனேஸ் கிளைக்கு "மாற" முடியும், ஆனால் புறப்படும் புள்ளி அப்படியே இருக்கும் - ரைபோசோம்கள்/மொழிபெயர்ப்பு → "கூடுதல்" வெற்றிக்கான இலக்கு.

எல்லைகள் எங்கே, அடுத்து என்ன?

இது ஒரு பிரதிநிதித்துவ புற்றுநோய் வகையிலான மனித திசு சரிபார்ப்புடன் கூடிய சக்திவாய்ந்த ஆனால் முன் மருத்துவ ஆய்வு ஆகும். அடுத்த படிகள் வெளிப்படையானவை: (1) பிற முதன்மை கட்டிகள் மற்றும் PDX மாதிரிகளில் உள்ள முனைகளை சரிபார்க்கவும், (2) எந்த மருந்து தலையீடுகள் (Pol I, eIF முனைகள், rRNA கட்டுப்பாட்டாளர்கள்) இலக்கு சிகிச்சையுடன் ஒருங்கிணைக்கின்றன என்பதை சோதிக்கவும், (3) NOLC1/TCOF1 ஐ மருத்துவ பேனல்களாக விரிவுபடுத்தவும் மற்றும் சிகிச்சை பதில் மற்றும் உயிர்வாழ்வுடனான தொடர்பைக் கவனிக்கவும்.

சுருக்கமாக - நினைவில் கொள்ள வேண்டிய மூன்று ஆய்வறிக்கைகள்

• வெவ்வேறு புற்றுநோய் மரபணுக்கள் - பொதுவான "கீழ்நோக்கிய" இலக்குகள்: MYC நிரல், ரைபோசோம் அசெம்பிளி மற்றும் மொழிபெயர்ப்பு.
• NOLC1/TCOF1 பெருக்கத்தின் முக்கிய முனைகளாகும்: படியெடுத்தல் ரீதியாகவும், பாஸ்போரிலேஷன் மூலமாகவும், கட்டி திசுக்களிலும்.
• ஒரே ரைபோசோமால் சுற்றுவட்டத்தில் வெளிப்பாடு (MYC) + பாஸ்போரிலேஷன் (கைனேஸ்கள்) மூலம் புற்றுநோய் கூட்டுறவை விளக்க முடியும்.

மூலம்: கௌகோ ஓ. மற்றும் பலர். மனித புற்றுநோயின் முக்கிய வடிவங்களின் வளர்ச்சியை இயக்க பல்வேறு புற்றுநோய் மரபணுக்கள் பொதுவான வழிமுறைகளைப் பயன்படுத்துகின்றன. அறிவியல் முன்னேற்றங்கள், 20 ஆகஸ்ட் 2025, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798