ஸ்கிசோஃப்ரினியாவில் அறிவாற்றல் குறைபாட்டின் முதல் வழிமுறை கண்டுபிடிக்கப்பட்டது

ஸ்கிசோஃப்ரினியாவின் உன்னதமான கதை "நியூரான்கள் மற்றும் சினாப்ஸ்கள்". ஆனால் வளர்ந்து வரும் சான்றுகள் வெள்ளைப் பொருளும் பாதிக்கப்படுகிறது என்பதைக் குறிக்கிறது, அதாவது ஒலிகோடென்ட்ரோசைட்டுகள், அதாவது ஆக்சான்களை மையினேட் செய்து நியூரான்களை வளர்சிதை மாற்றத்தில் ஆதரிக்கும் செல்கள். முனிச் மற்றும் சக ஊழியர்களின் ஆராய்ச்சியாளர்கள் இந்த சிக்கலை "இரு முனைகளிலிருந்தும்" எடுத்துக் கொண்டனர்: ஒருபுறம், அவர்கள் மனிதனால் தூண்டப்பட்ட ப்ளூரிபோடென்ட் செல்களிலிருந்து (hiPSCs) ஒலிகோடென்ட்ரோசைட்டுகள் மற்றும் அவற்றின் முன்னோடிகளை வளர்த்து, ஸ்கிசோஃப்ரினியாவுக்கான மரபணு ஆபத்து அவற்றின் மீது எவ்வாறு விழுகிறது என்பதைப் பார்த்தனர். மறுபுறம், அவர்கள் ஒரு "மொழிபெயர்ப்பு" மருத்துவக் குழுவை உருவாக்கி, வெள்ளைப் பொருளின் கோளாறுகளின் MRI அறிகுறிகளின் அடிப்படையில் நோயாளிகளைத் தேர்ந்தெடுத்தனர். இதன் விளைவாக, எளிமையான சொற்களில்: ஸ்கிசோஃப்ரினியாவின் மரபியல் ஒலிகோடென்ட்ரோசைட் திட்டத்தின் கோளாறுகளுடன் தொடர்புடையது, மேலும் "மோசமான" வெள்ளைப் பொருளைக் கொண்ட நோயாளிகளில், ஏற்கனவே கலாச்சாரத்தில் உள்ள அவர்களின் iPSC ஒலிகோடென்ட்ரோசைட்டுகள் வித்தியாசமாகத் தோற்றமளிக்கின்றன மற்றும் நடந்து கொள்கின்றன - அதிக கிளைத்தவை மற்றும் மாற்றப்பட்ட சமிக்ஞை/பெருக்கத் திட்டத்துடன்.

ஆய்வின் பின்னணி

நீண்ட காலமாக, ஸ்கிசோஃப்ரினியா முதன்மையாக ஒரு "நரம்பியல்-சினாப்டிக்" கோளாறாகக் கருதப்பட்டது. இருப்பினும், பெரிய MRI திட்டங்கள் நோயாளிகளுக்கு பரவலான வெள்ளைப் பொருள் குறைபாடு இருப்பதைக் காட்டுகின்றன - பரவல் MRI முறை (FA குறைதல், அதிகரித்த RD) மயிலினேஷன் கோளாறுகளால் சிறப்பாக விளக்கப்படுகிறது. இது நேரத்தின் அடிப்படையில் முக்கியமானது: வெள்ளைப் பொருளின் செயலில் உருவாக்கம் குழந்தைப் பருவத்திலிருந்து இளமைப் பருவம் வரை நிகழ்கிறது மற்றும் இளம் பருவத்தில் முடிகிறது - பெரும்பாலான மக்கள் அறிகுறிகளின் தொடக்கத்தை அனுபவிக்கும் போது. இதன் பொருள் நியூரான்கள் மட்டுமல்ல, கடத்தலின் வேகத்தையும் நெட்வொர்க்குகளின் நிலைத்தன்மையையும் தீர்மானிக்கும் "மைலினேட்டர்" செல்கள், நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் பங்கேற்கலாம்.

இந்த வரியை பிரேத பரிசோதனை ஆய்வுகள் மற்றும் கூடுதல் "ஓமிக்ஸ்" ஆதரிக்கின்றன: ஸ்கிசோஃப்ரினியாவில், OL களின் எண்ணிக்கையில் குறைவு, "மைலின்" மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டில் ஏற்படும் மாற்றங்கள், உருவ மாற்றங்கள் மற்றும் மையலின் லிப்பிடுகளின் ஏற்றத்தாழ்வு கூட விவரிக்கப்படுகின்றன; மேலும் மையலின் குறைபாடு அறிவாற்றல் குறைபாடு மற்றும் மெதுவான தகவல் செயலாக்கத்துடன் தொடர்புடையது. வேறு வார்த்தைகளில் கூறுவதானால், நோய்க்குறியின் ஒரு பகுதி "வெள்ளை முனையிலிருந்து" வரலாம் - ஒலிகோடென்ட்ரோசைட் ஆதரவில் உள்ள குறைபாடு மற்றும் கடத்தும் பாதைகளின் மையலினேஷன் மூலம்.

மரபணு ரீதியாக, ஸ்கிசோஃப்ரினியா என்பது அதிக பரம்பரைத்தன்மை கொண்ட ஒரு பாலிஜெனிக் கோளாறு ஆகும். ஆரம்பகால GWAS பகுப்பாய்வுகள் நியூரான் தொகுப்புகளில் மிகப்பெரிய செறிவூட்டலைக் கண்டறிந்தன, ஆனால் மேலும் மேலும் தரவுகள் ஒலிகோடென்ட்ரோலினேஜின் பங்களிப்பை சுட்டிக்காட்டுகின்றன. முக்கிய கேள்வி எழுகிறது: இது நியூரான்களுக்கு இரண்டாம் நிலையா அல்லது பகுதியளவு செல்-தன்னாட்சியா? உயிருள்ள மனித திசுக்களில் இதைச் சோதிப்பது கடினம், எனவே முன்னோடிகள் மற்றும் முதிர்ந்த OL என இலக்கு வேறுபாட்டைக் கொண்ட iPSC மாதிரிகள் பயன்படுத்தப்படுகின்றன (SOX10/OLIG2/NKX6.2 இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாட்டுடன் கூடிய துரிதப்படுத்தப்பட்ட நெறிமுறைகள் உட்பட, SON அணுகுமுறை). இத்தகைய அமைப்புகள் OL நிரலில் மரபணு ஆபத்து எவ்வாறு "விழும்" என்பதை நேரடியாகக் காண அனுமதிக்கின்றன.

மொழிபெயர்ப்பு மனநல மருத்துவத்தில் ஒரு புதிய ஆய்வறிக்கை இந்த இடைவெளிகளைக் குறைக்கிறது: ஸ்கிசோஃப்ரினியா GWAS சங்கங்களில் iPSC-OL/OPC டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் கையொப்பங்கள் செறிவூட்டப்பட்டுள்ளன என்றும், DTI இல் முக்கிய வெள்ளைப் பொருள் அசாதாரணங்களுக்கு முன்னரே தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட நோயாளிகளில், கலாச்சாரத்தில் அவர்களின் சொந்த iPSC-OL ஹைப்பர்கிளாஞ்ச் செய்யப்பட்ட உருவவியல் மற்றும் சீர்குலைந்த சமிக்ஞை/பெருக்க பாதைகளை வெளிப்படுத்துகிறது என்றும் ஆசிரியர்கள் காட்டுகிறார்கள். இந்த வடிவமைப்பு OL இன் செல்-தன்னாட்சி பங்களிப்பை ஆதரிக்கிறது மற்றும் ஒரு நடைமுறை அணுகுமுறையை பரிந்துரைக்கிறது: DTI/வெள்ளை பொருள் மூலம் நோயாளியின் துணை வகைகளை அடுக்கி, ஒலிகோடென்ட்ரோசைட் அச்சு மிகவும் பாதிக்கப்படக்கூடிய இடத்தில் "மைலினோசென்ட்ரிக்" தலையீடுகளை துல்லியமாக சோதிக்கவும்.

இது எவ்வாறு சோதிக்கப்பட்டது?

ஆசிரியர்கள் தங்கள் hiPSC-oligodendrocytes/OPCகளின் டிரான்ஸ்கிரிப்டோம்களை, பிரேத பரிசோதனை மனித திசுக்களிலிருந்து ஒற்றை செல் தரவுகளுடன் ஒப்பிட்டு, வேறுபாடு நிலைகள் மூலம் மரபணு தொகுப்புகளை உருவாக்கினர்; பின்னர், அவர்கள் ஸ்கிசோஃப்ரினியாவின் தொகுக்கப்பட்ட GWAS புள்ளிவிவரங்களை (MAGMA கருவி) பயன்படுத்தி போட்டி செறிவூட்டலைச் செய்தனர். இணையாக, ஸ்கிசோஃப்ரினியா மற்றும் ஆரோக்கியமான கட்டுப்பாடுகள் உள்ளவர்களின் மருத்துவக் குழுவில் (N = 112) பரவல் டென்சர் MRI செய்யப்பட்டது, மேலும் பங்கேற்பாளர்கள் DTI அளவுருக்களைப் பயன்படுத்தி வெள்ளைப் பொருளின் குறைபாட்டின் அளவால் வகைப்படுத்தப்பட்டனர்; கடுமையான குறைபாடுள்ள துணைக்குழுவிலிருந்து தோல்/இரத்த செல்கள் எடுக்கப்பட்டன, hiPSCகளாக மீண்டும் நிரல் செய்யப்பட்டு ஒலிகோடென்ட்ரோசைட்டுகளாக வேறுபடுத்தப்பட்டன (நோயாளிகள் N = 8, கட்டுப்பாடுகள் N = 7). இந்த "தனிப்பயனாக்கப்பட்ட" செல்களில் உருவவியல் (கிளையிடுதல், கிளை நீளம், முனைகளின் எண்ணிக்கை) மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்டோம் ஆகியவை மதிப்பிடப்பட்டன.

முக்கிய கண்டுபிடிப்புகள்

• ஒலிகோடென்ட்ரோசைடிக் கையொப்பங்கள் ஸ்கிசோஃப்ரினியா மரபியலில் செறிவூட்டப்பட்டுள்ளன. hiPSC-OPC/OL சுயவிவரங்கள் மனித பிரேத பரிசோதனை தரவுகளுடன் நன்கு தொடர்புடையவை, மேலும் அவற்றின் மரபணு தொகுப்புகள் ஸ்கிசோஃப்ரினியா GWAS தொடர்புகளில் குறிப்பிடத்தக்க செறிவூட்டலைக் காட்டின, இது ஒலிகோடென்ட்ரோலினேஜின் செல்-தன்னாட்சி பங்களிப்பைக் குறிக்கிறது.
• நோயாளிகளில் "முதிர்ந்த" OL இன் உருவவியல் மாற்றப்பட்டுள்ளது. ஸ்கிசோஃப்ரினியா குழுவிலிருந்து iPSC-OL இல், ஆசிரியர்கள் கிளைகளின் மொத்த நீளம் அதிகரிப்பதையும் அதிக எண்ணிக்கையிலான "சந்திப்புகள்" இருப்பதையும் கண்டனர் - அதாவது, கட்டுப்பாடுகளுடன் ஒப்பிடும்போது மிகை கிளைத்தல்.
• சமிக்ஞை செய்தல் மற்றும் பெருக்கம் "முடக்கப்பட்டுள்ளன". டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக் பகுப்பாய்வு ஒலிகோடென்ட்ரோசைட் சமிக்ஞை மற்றும் பிரிவு பாதைகளின் ஒழுங்குமுறை மீறலைக் காட்டியது, இது தர்க்கரீதியாக உருவ மாற்றங்களுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது.
• உயிருள்ள மூளை இணைப்பு. DTI-வெள்ளை விஷயம் வழியாக தேர்ந்தெடுக்கும் உத்தி (பரந்த கடத்தல் தொந்தரவுகள், பெரும்பாலும் மையலின் காரணமாக இருக்கலாம்) "ஒலிகோ" கூறு அதிகமாகக் காணப்படும் நோயாளிகளை துல்லியமாகப் பிடிக்க உதவியது - மேலும் இந்த அம்சம் பெட்ரி டிஷுக்கு "மாற்றப்பட்டது".

இது ஏன் முக்கியமானது?

ஸ்கிசோஃப்ரினியா என்பது பாலிஜெனிக் தன்மை கொண்டது, மேலும் மரபணு ஆபத்து நீண்ட காலமாக கிட்டத்தட்ட முற்றிலும் "நரம்பியல் சார்ந்தது" என்று தோன்றுகிறது. இந்த ஆய்வு விடுபட்ட இணைப்பைச் சேர்க்கிறது: ஆபத்தின் ஒரு பகுதி நேரடியாக ஒலிகோடென்ட்ரோசைட்டுகளில் வெளிப்படுகிறது மற்றும் நரம்பியல் செயலிழப்பின் இரண்டாம் நிலை விளைவுகளுக்கு மட்டுப்படுத்தப்படவில்லை. நடைமுறை தாக்கங்கள் இரு மடங்கு. முதலாவதாக, மைலினோசென்ட்ரிக் அணுகுமுறைகள் (OL முதிர்ச்சியின் பண்பேற்றம், ரீமைலினேஷன்) வலுவான உயிரியல் அடித்தளத்தைப் பெறுகின்றன, குறிப்பாக தகவல் செயலாக்க அறிகுறிகள் மற்றும் அறிவாற்றல் குறைபாடுகளுக்கு, அவை வெள்ளைப் பொருளுடன் நெருக்கமாக தொடர்புடையவை. இரண்டாவதாக, ஒலிகோடென்ட்ரோசைட் அச்சு முக்கியமாக இருக்கும் நோயாளிகளின் துணை வகையை அடையாளம் காண DTI ஆல் அடுக்குப்படுத்தல் உதவும், மேலும் இலக்கு தலையீடுகளை சோதிக்க முடியும்.

முறைகளில் புதியது என்ன, அவற்றை ஏன் நம்பலாம்?

இந்தக் குழு, SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) ஐ மிகைப்படுத்தி வெளிப்படுத்தும் hiPSC களின் "துரிதப்படுத்தப்பட்ட" ஒலிகோடென்ட்ரோசைட் வேறுபாட்டின் ஏற்கனவே சரிபார்க்கப்பட்ட நெறிமுறையை நம்பியிருந்தது மற்றும் "செல்லுலார்" தரவை மனித பிரேத பரிசோதனை சுயவிவரங்களுடன் கவனமாகப் பொருத்தியது, வழக்கமான சிக்கல்களைத் தவிர்த்தது (அதிக ஒருங்கிணைப்பின் போது மாறுபாட்டைப் பூசுதல், பல ஒப்பீடுகளுக்கான பழமைவாத திருத்தங்கள்). விமர்சன ரீதியாக, மருத்துவப் பகுதி நோயறிதலுடன் மட்டுப்படுத்தப்படவில்லை: DTI அணுகுமுறை செல்லுலார் பினோடைப்களை வெள்ளைப் பொருளின் தனிப்பட்ட அம்சங்களுக்கு "அடிப்படையாக்க" அனுமதித்தது. மொத்தத்தில், இது செல்-தன்னாட்சி கூறு பற்றிய முடிவில் நம்பிக்கையை அதிகரிக்கிறது.

இது முந்தைய தரவுகளுடன் எவ்வாறு பொருந்துகிறது?

ஸ்கிசோஃப்ரினியாவில் வெள்ளைப் பொருள் பரவலாக சீர்குலைக்கப்படுவதாக பெரிய பல மைய MRI ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன, மேலும் DTI குறியீடுகளின் உள்ளமைவு மிக நெருக்கமாக ஒரு மையினேஷன் குறைபாட்டை ஒத்திருக்கிறது, இந்த செயல்பாட்டிற்கு OLகள் பொறுப்பாகும். போஸ்ட்மார்ட்டம் ஆய்வுகள் ஒலிகோடென்ட்ரோசைட்டுகளின் எண்ணிக்கையில் குறைவு, "மைலின்" மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் மற்றும் OLகளில் உருவ மாற்றங்கள் ஆகியவற்றைக் கண்டறிந்துள்ளன. புதிய ஆய்வறிக்கை இந்த மூன்று நிலைகளையும் - மரபியல், உயிருள்ள மூளை மற்றும் செல் - ஒரே காரணக் கோட்டில் அழகாக "தைக்கிறது".

இது அடுத்து என்ன அர்த்தம்?

• துணை வகை உயிரி குறிகாட்டிகள்: ஒலிகோடென்ட்ரோசைட் பாதைகளின் சுற்றும்/செல்லுலார் குறிப்பான்களுடன் DTI அளவீடுகளின் சேர்க்கைகள், அறிவாற்றல் விளைவுகளின் அடுக்குப்படுத்தல் மற்றும் முன்கணிப்புக்கு அடிப்படையாக அமைகின்றன.
• தலையீட்டின் புதிய புள்ளிகள். OL இன் முதிர்ச்சி பாதை, அவற்றின் கிளைத்தல் மற்றும் பெருக்கத்தை ஒழுங்குபடுத்துதல் - மருந்தியல் பண்பேற்றத்திற்கான வேட்பாளர்கள் மற்றும் அறிவாற்றல் மறுவாழ்வுக்கு "துணையாக".
• திரையிடலுக்கான iPSC தளங்கள். குறிப்பிடத்தக்க DTI கோளாறுகள் உள்ள நோயாளிகளிடமிருந்து தனிப்பயனாக்கப்பட்ட OL - மையலின்/கிளைத்தல்/சமிக்ஞையைப் பாதிக்கும் சேர்மங்களைச் சோதிப்பதற்கான ஒரு வசதியான சோதனைப் படுக்கை.

கட்டுப்பாடுகள்

இது ஒரு சங்க ஆய்வு: ஸ்கிசோஃப்ரினியாவின் மரபியல் செயல்பாட்டு ஒலிகோடென்ட்ரோசைட் அம்சங்களுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது என்பதை இது வலுவாகக் குறிக்கிறது, ஆனால் ஒரு குறிப்பிட்ட மரபணுவை சரிசெய்வது பினோடைப்பை "குணப்படுத்தும்" என்பதைக் காட்டவில்லை. "செல்" துணைக்குழு சிறியது (8 நோயாளிகள்/7 கட்டுப்பாடுகள்), மற்றும் DTI தேர்வு, புத்திசாலித்தனமாக இருந்தாலும், கண்டுபிடிப்புகளை குறிப்பிடத்தக்க வெள்ளைப் பொருள் அசாதாரணங்களைக் கொண்ட ஒரு துணை வகையின் பிரதிநிதியாக ஆக்குகிறது. இறுதியாக, கிளை உருவவியல் என்பது மையிலின் நேரடி அளவீடு அல்ல; மின் கடத்துத்திறன் மற்றும் ரீமைலினேஷன் அளவுகளில் உறுதிப்படுத்தல் தேவை.

சுருக்கமாக - மூன்று ஆய்வறிக்கைகள்

• ஸ்கிசோஃப்ரினியாவுக்கான மரபணு ஆபத்து ஒலிகோடென்ட்ரோசைட்/OPC மரபணு நிரல்களில் செறிவூட்டப்பட்டுள்ளது; இந்த பரம்பரையின் பங்களிப்பு செல்-தன்னாட்சி கொண்டது.
• வெள்ளைப் பொருள் அசாதாரணங்களைக் கொண்ட நோயாளிகளில், அவர்களின் கலாச்சாரத்தில் உள்ள iPSC-ஒலிகோடென்ட்ரோசைட்டுகள் மிகை கிளை வடிவவியலைக் கொண்டுள்ளன மற்றும் சமிக்ஞை/பெருக்க பாதைகளை சீர்குலைக்கின்றன.
• DTI → iPSC-OL உத்தி, தனிப்பயனாக்கப்பட்ட சோதனைகள் மற்றும் மையலினேஷன் மற்றும் அறிவாற்றல் செயல்பாட்டை இலக்காகக் கொண்ட இலக்கு தலையீடுகளுக்கு ஒரு செயல்பாட்டு அடிப்படையை வழங்குகிறது.

மூலம்: சாங் எம்.-எச். மற்றும் பலர். iPSC-மாடலிங் ஸ்கிசோஃப்ரினியாவில் உள்ள ஒலிகோடென்ட்ரோசைட்டுகளின் மரபணு தொடர்புகள் மற்றும் உருவவியல் மாற்றங்களை வெளிப்படுத்துகிறது. மொழிபெயர்ப்பு மனநல மருத்துவம், ஆகஸ்ட் 16, 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x