புற்றுநோய் செல்கள் மற்றும் லிப்போலிசிஸ்: மார்பக புற்றுநோய் கொழுப்பு செல்களில் இருந்து ஆற்றலை எவ்வாறு திருடுகிறது

நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸில் வெளியிடப்பட்ட ஒரு ஆய்வறிக்கை, கட்டி செல்கள் மற்றும் மார்பகத்தில் உள்ள அண்டை கொழுப்பு செல்கள் இடையே ஒரு நேரடி "தொடர்பு கோட்டை" காட்டுகிறது. மார்பக புற்றுநோய் செல்கள் மற்றும் அடிபோசைட்டுகளுக்கு இடையில் இடைவெளி சந்திப்புகள் உருவாகின்றன, இதன் மூலம் தூதர் மூலக்கூறு cAMP கட்டி செல்களிலிருந்து கொழுப்புக்குள் செல்கிறது என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் கண்டறிந்தனர். இது அருகிலுள்ள கொழுப்பு திசுக்களில் லிப்போலிசிஸை இயக்கி, கட்டிக்கான எரிபொருளான கொழுப்பு அமிலங்களை வெளியிடுகிறது. முக்கிய "இணைப்பான்" புரதம் கனெக்சின்-31 (Cx31, மரபணு GJB3 ): டிரிபிள்-நெகட்டிவ் புற்றுநோயில் (TNBC) அதன் அளவு அதிகரிக்கும் போது, இணைப்பு வலுவாக இருக்கும், லிப்போலிசிஸ் மிகவும் சுறுசுறுப்பாக இருக்கும் மற்றும் கட்டிகள் மிகவும் தீவிரமாக வளரும்; Cx31 குறைக்கப்படும் போது, வளர்ச்சி தடுக்கப்படுகிறது. நோயாளி பொருள், xenograft மற்றும் இணை-கல்ச்சர் மாதிரிகள் மற்றும் எலிகளைப் பயன்படுத்தி ஆசிரியர்கள் இதை நிரூபிக்கின்றனர்.

ஆய்வின் பின்னணி

மார்பகப் புற்றுநோய் வெற்றிடத்தில் வளராது, மாறாக நோயெதிர்ப்பு செல்கள், ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்கள் மற்றும் குறிப்பாக கொழுப்பு திசுக்களின் "தொகுதியில்" வளர்கிறது. சமீபத்திய ஆண்டுகளில், கட்டிக்கு அருகிலுள்ள அடிபோசைட்டுகள் (புற்றுநோயுடன் தொடர்புடைய அடிபோசைட்டுகள்) வெறும் அலங்காரம் மட்டுமல்ல என்பது தெளிவாகியுள்ளது: அவை லிப்போலிசிஸை செயல்படுத்துகின்றன, இலவச கொழுப்பு அமிலங்களை வெளியிடுகின்றன, இதனால் புற்றுநோய் செல்களுக்கு உணவளிக்கின்றன, அவற்றின் பெருக்கம், இடம்பெயர்வு மற்றும் மன அழுத்தத்திற்கு எதிர்ப்புத் திறன் ஆகியவற்றை மேம்படுத்துகின்றன. இந்த வளர்சிதை மாற்ற போக்குவரத்து கூட்டு கலாச்சாரங்களிலும் உயிரியல் துறையிலும் நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது, மேலும் நுண்ணிய சூழல் அதிகமாக இருந்தால், கட்டி "கொழுப்பு எரிபொருளாக" மாறுவதற்கான வாய்ப்புகள் அதிகம் என்பதை மதிப்புரைகள் வலியுறுத்துகின்றன.

டிரிபிள்-நெகட்டிவ் மார்பகப் புற்றுநோயில் (TNBC), இந்த லிப்பிட் சார்பு குறிப்பாக உச்சரிக்கப்படுகிறது. பல ஆய்வுகள் TNBC இன் ஆக்கிரமிப்பை கொழுப்பு அமிலங்களின் (FAO) அதிகரித்த ஆக்ஸிஜனேற்ற பயன்பாட்டுடன் இணைக்கின்றன, மேலும் உயர் MYC துணை வகைகளில், இது கிட்டத்தட்ட வளர்சிதை மாற்றத்தின் "கையொப்பம்" ஆகும்: கொழுப்பு அமிலங்கள் மைட்டோகாண்ட்ரியாவுக்குள் நுழைந்து, சுவாசச் சங்கிலியை ஊட்டி, ஆன்கோஜெனிக் சிக்னல்களை ஆதரிக்கின்றன (Src செயல்படுத்தும் வரை). எனவே FAO ஐத் தாக்கும் மருந்துகளில் ஆர்வம், மற்றும் பொதுவாக - கட்டி நுண்ணிய சூழலில் "கொழுப்பு விநியோகக் கோட்டை" உடைப்பதில்.

"கம்பியின்" மறுபக்கம் கொழுப்பு செல்லின் உயிர்வேதியியல் ஆகும். உன்னதமான திட்டம் பின்வருமாறு: அடிபோசைட்டில் cAMP இன் வளர்ச்சி PKA ஐ இயக்குகிறது, இது ஹார்மோன்-உணர்திறன் லிபேஸ் (HSL) மற்றும் கொழுப்பு துளியின் தொடர்புடைய புரதங்களை பாஸ்போரிலேட் செய்கிறது (எடுத்துக்காட்டாக, பெரிலிபின்), இது ட்ரைகிளிசரைடுகளின் முறிவைத் தூண்டுகிறது. இந்த cAMP→PKA→HSL/ATGL சுற்று என்பது லிப்போலிசிஸின் மைய சுவிட்சாகும், இது கொழுப்பு திசுக்களின் உடலியலில் நன்கு விவரிக்கப்பட்டுள்ளது. அருகில் ஒரு "நுகர்வோர்" இருந்தால் - ஒரு செயலில் உள்ள கட்டி, இலவச கொழுப்பு அமிலங்கள் கிட்டத்தட்ட உடனடியாக அதன் தேவைகளுக்குச் செல்கின்றன.

புதிரின் ஒரு முக்கிய விடுபட்ட பகுதி என்னவென்றால், கட்டியானது "கொழுப்பை எரி" கட்டளையை அண்டை அடிபோசைட்டுகளுக்கு எவ்வாறு சரியாக அனுப்புகிறது என்பதுதான். ஒரு வேட்பாளர் இடைவெளி சந்திப்புகள்: கனெக்சின்களால் ஆன சேனல்கள், இதன் மூலம் செல்கள் நேரடியாக cAMP உட்பட சிறிய மூலக்கூறுகளை பரிமாறிக்கொள்கின்றன. புற்றுநோயியல் துறையில், கனெக்சின்கள் வெவ்வேறு வழிகளில் செயல்படுகின்றன - ஒரு பாதுகாப்புப் பாத்திரத்திலிருந்து படையெடுப்பை ஆதரிக்கும் வரை - மேலும் ஐசோஃபார்ம் மற்றும் திசு சூழலைப் பொறுத்தது (Cx43, Cx26, Cx31, முதலியன). எனவே, புற்றுநோய்க்கும் கொழுப்புக்கும் இடையிலான "கம்பி" வளர்சிதை மாற்ற இணைப்பு பற்றிய யோசனை முன்னுக்கு வந்துள்ளது: கட்டிக்கு அடுத்ததாக லிப்போலிசிஸை இயக்கும் இடைவெளி சந்திப்புகள் மூலம் ஒரு சமிக்ஞையை கடத்த முடிந்தால், இது நீடித்த எரிபொருள் ஓட்டத்தை விளக்கி புதிய சிகிச்சை இலக்குகளைத் திறக்கும் (கனெக்சின்களின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட பண்பேற்றம், "புற்றுநோய் ↔ கொழுப்பு" சேனலின் இடையூறு).

இது எவ்வாறு சோதிக்கப்பட்டது?

விஞ்ஞானிகள் முதலில் "யதார்த்தத்தைப் பார்த்தார்கள்": மூன்று-கூறு மேமோகிராஃபிக் நுட்பத்தை (3CB) பயன்படுத்தி 46 நோயாளிகளின் திசு கலவையை அளந்து, கட்டியிலிருந்து வெவ்வேறு தூரங்களில் உள்ள சாதாரண திசுக்களின் லிப்பிட்டியை ஒப்பிட்டனர் (0-6 மிமீக்குள் செறிவான "வளையங்கள்"). கட்டிக்கு நெருக்கமாக, குறைவான லிப்பிடுகள் மற்றும் சிறிய அடிபோசைட்டுகள் - சேர்க்கப்பட்ட லிப்போலிசிஸின் உன்னதமான அறிகுறிகள். இந்த அவதானிப்புகள் புரதம் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக் தரவுகளால் வலுப்படுத்தப்பட்டன: கட்டிக்கு அருகிலுள்ள கொழுப்பு திசுக்களில் cAMP-சார்ந்த லிப்போலிசிஸின் (பாஸ்போரிலேட்டட் HSL, முதலியன) குறிப்பான்கள் அதிகரிக்கின்றன.

பின்னர், புற்றுநோய்கள் செயல்பாட்டு இடைவெளி சந்திப்புகள் வழியாக அடிபோசைட்டுகளுடன் இணைகின்றன என்பதை குழு காட்டியது: செல்களுக்கு இடையேயான சாய-பரிமாற்ற ஆய்வில், சமிக்ஞை கடந்து சென்றது, மற்றும் இடைவெளி சந்திப்பு தடுப்பானான கார்பெனாக்ஸோலோன் இந்த பரிமாற்றத்தைக் குறிப்பிடத்தக்க அளவில் குறைத்து, கட்டி செல்களில் cAMP குவியச் செய்தது, இது cAMP பொதுவாக சேனல்கள் வழியாக அதன் அண்டை நாடுகளுக்குள் "கசிகிறது" என்பதற்கான அறிகுறியாகும். முதன்மை அடிபோசைட்டுகளுடன் கூட்டு வளர்ப்பில், cAMP இன் ஒரு ஒளிரும் அனலாக் கட்டி செல்களிலிருந்து கொழுப்பிற்குள் சென்றது, மேலும் Cx31 பகுதியளவு "அணைக்கப்பட்டபோது" இந்த ஓட்டம் தணிந்தது. இதற்கு பதிலளிக்கும் விதமாக, அடிபோசைட்டுகள் cAMP-சார்ந்த மரபணுக்களை (UCP1 போன்றவை) இயக்கின, இது லிப்போலிசிஸுக்கு வழிவகுக்கும் பாதையின் செயல்பாட்டைக் குறிக்கிறது.

இறுதியாக, TNBC இன் எலி மாதிரிகளில், பொருத்தப்பட்ட கட்டி செல்களில் Cx31 அளவுகள் பகுதியளவு குறைவது கட்டி தோன்றுவதையும் இறுதிப்புள்ளியையும் தாமதப்படுத்தியது; அருகிலுள்ள கொழுப்பு திசுக்களில் லிப்போலிசிஸின் குறிப்பான்கள் குறைந்தன. ஒரு குறிப்பிடத்தக்க கட்டுப்பாடு: அத்தகைய எலிகளில் (β3-அட்ரினெர்ஜிக் ஏற்பி அகோனிஸ்ட் CL316243) லிப்போலிசிஸ் மருந்தியல் ரீதியாக தூண்டப்பட்டால், கட்டி தொடங்கும் தாமதம் மறைந்துவிடும் - தடுக்கப்பட்ட தொடர்புகளைத் தவிர்த்து புற்றுநோய் "ஊட்டப்படுவது" போல. கொழுப்பு → லிப்போலிசிஸ் → கட்டி வளர்ச்சியில் இடைவெளி சந்திப்புகள் → cAMP க்கு இடையிலான வலுவான காரண இழை இது.

முக்கிய விஷயம் ஒரே இடத்தில் உள்ளது.

• நேரடி தொடர்பு "புற்றுநோய்↔ கொழுப்பு". கட்டி செல்கள் அடிபோசைட்டுகளுடன் இடைவெளி சந்திப்புகளை உருவாக்குகின்றன, இதன் மூலம் அவை cAMP ஐ கடத்துகின்றன.
• கட்டிக்கு அருகில் உள்ள லிப்போலிசிஸ். கட்டியை ஒட்டியுள்ள கொழுப்பு திசுக்களில், நோயாளிகள் மற்றும் மாதிரிகளில் லிப்போலிசிஸ் குறிப்பான்கள் உயர்த்தப்படுகின்றன, மேலும் அடிபோசைட்டுகள் சிறியதாகவும் லிப்பிடுகளில் மோசமாகவும் இருக்கும்.
• குற்றவாளி Cx31 (GJB3). உயர்ந்த Cx31, TNBC ஆக்ரோஷம் மற்றும் அதைச் சுற்றியுள்ள அதிகரித்த லிப்போலிசிஸுடன் தொடர்புடையது; Cx31 குறைவது உயிருள்ள நிலையில் கட்டி வளர்ச்சியைக் குறைக்கிறது.
• MYC-உயர் TNBC அதிகமாக பாதிக்கப்படக்கூடியவை. அதிக MYC அளவுகளைக் கொண்ட TNBC கோடுகள் இடைவெளி சந்திப்பு அடைப்புக்கு அதிக உணர்திறன் கொண்டவை, இது அத்தகைய கட்டிகளின் வளர்சிதை மாற்ற சார்புநிலையை எடுத்துக்காட்டுகிறது.
• செயல்பாட்டு சரிபார்ப்பு: எலிகளில் செயற்கையாக லிப்போலிசிஸை இயக்குவது Cx31 இன் இழப்பை ஈடுசெய்கிறது - அதாவது, கொழுப்பிலிருந்து வரும் லிப்பிட் ஓட்டம் உண்மையில் கட்டியை உண்கிறது.

இது ஏன் முக்கியமானது?

மார்பகக் கட்டிகள் எப்போதும் கொழுப்பு நிறைந்த "கடலில்" வளரும். கொழுப்பு அமில ஆக்ஸிஜனேற்றத்தில் TNBC உடனடியாக "எரிகிறது" என்பது நீண்ட காலமாக அறியப்படுகிறது; கேள்வி அப்படியே இருந்தது: புற்றுநோய் எவ்வாறு எரிபொருள் மூலத்துடன் முறையாக இணைகிறது? புதிய ஆய்வு விடுபட்ட பகுதியைச் சேர்க்கிறது: "நீண்ட தூர வேதியியல்" (சைட்டோகைன்கள்/ஹார்மோன்கள்) மட்டுமல்ல, இடைவெளி சந்திப்புகள் வழியாக "அருகில்-தூர தொடர்பு". இது கட்டி நுண்ணிய சூழலின் பார்வையை மாற்றுகிறது மற்றும் புதிய சிகிச்சை புள்ளிகளைத் திறக்கிறது - Cx31/இடைவெளி சந்திப்பு தடுப்பான்கள் முதல் கொழுப்பு பக்கத்தில் உள்ள லிப்பிட் "பாலத்தை" சீர்குலைப்பது வரை.

இயக்கவியலில் கொஞ்சம் ஆழமாக

இடைவெளி சந்திப்புகள் என்பது கனெக்சின்களிலிருந்து (இந்த விஷயத்தில், Cx31) கூடிய அண்டை செல்களுக்கு இடையே உள்ள நானோ சேனல்கள் ஆகும். அவை cAMP உட்பட சிறிய சமிக்ஞை மூலக்கூறுகளை அனுமதிக்கின்றன. புற்றுநோய் cAMP ஐ ஒரு அடிபோசைட்டுக்குள் "எறியும்போது", பிந்தையது "கொழுப்பை எரிக்க" ஒரு கட்டளையாக சமிக்ஞையைப் பெறுகிறது: ஹார்மோன்-உணர்திறன் லிபேஸ் (HSL) மற்றும் பிற நொதிகள் செயல்படுத்தப்படுகின்றன, ட்ரைகிளிசரைடுகள் இலவச கொழுப்பு அமிலங்களாக உடைக்கப்படுகின்றன, அவை உடனடியாக கட்டியால் எடுத்துக்கொள்ளப்பட்டு ஆக்ஸிஜனேற்றப்படுகின்றன. இதன் விளைவாக ஒரு அக்கம் மட்டுமல்ல, ஒரு வளர்சிதை மாற்ற கூட்டுவாழ்வு.

சிகிச்சைக்கு இது என்ன அர்த்தம் - மனதில் தோன்றும் யோசனைகள்

• தொடர்பு "கம்பியை" தடு.
  • கட்டிகளில் உள்ள இடைவெளி சந்திப்புகளின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட Cx31 தடுப்பான்கள் அல்லது மாடுலேட்டர்களின் வளர்ச்சி;
  • ஆரோக்கியமான திசுக்களில் நன்மை பயக்கும் தொடர்புகளை "அணைக்க" தவிர்க்க உள்ளூர் உத்திகள்.
• எரிபொருளை அணைக்கவும்.
  • அருகிலுள்ள கொழுப்பில் இலக்கு லிப்போலிசிஸ் (பீட்டா-அட்ரினெர்ஜிக் அச்சு),
  • கட்டிகளில் (FAO தடுப்பான்கள்), குறிப்பாக MYC-உயர் TNBC இல், கொழுப்பு அமில ஆக்சிஜனேற்றத்தை இலக்காகக் கொண்டது.
• நோய் கண்டறிதல் மற்றும் அடுக்குப்படுத்தல்.
  • கட்டியில் GJB3 /Cx31 வெளிப்பாட்டின் மதிப்பீடு;
  • கட்டியைச் சுற்றியுள்ள லிப்பிட் சாய்வின் காட்சிப்படுத்தல் (3CB/இரட்டை-ஆற்றல் மேமோகிராபி) செயலில் உள்ள எரிபொருள் "உந்தி"யின் அடையாளமாக.

முக்கியமான வரம்புகள்

இது பெரும்பாலும் முன் மருத்துவப் பணியாகும்: Cx31 இலக்குகளின் சீரற்ற மருத்துவ பரிசோதனைகளின் வடிவத்தில் இன்னும் எந்த உறுதிப்படுத்தலும் இல்லை. கார்பெனோக்ஸோலோன் ஒரு பான்-கேப் சந்தி தடுப்பானாகும், மேலும் இது ஒரு துல்லியமான மருத்துவ கருவியாகப் பொருந்தாது; தேர்ந்தெடுப்பைத் தேட வேண்டும். நோயாளி திசுக்களில் தொடர்புகள் (லிப்பிட் சாய்வு, குறிப்பான்கள்) காட்டப்பட்டுள்ளன, மேலும் மாதிரிகளில் காரண உறவுகள் நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளன; உண்மையான புற்றுநோயியல் தலையீடுகளின் சகிப்புத்தன்மைக்கு ஒரு தனி பாதை தேவைப்படுகிறது. இறுதியாக, பல குடும்ப கனெக்சின்கள் கட்டிகளில் வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன, மேலும் Cx31 பல வீரர்களில் ஒன்றாகும்.

அறிவியல் அடுத்து என்ன செய்யும்?

• புற்றுநோயில் கனெக்சின்களை மேப்பிங் செய்தல்: கட்டி "கொழுப்பு இணைப்பு"க்கு மற்ற GJB குடும்பங்களின் பங்களிப்பைப் புரிந்துகொள்வது.
• இலக்குகள் மற்றும் கருவிகள்: தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட Cx31 தடுப்பான்களை வடிவமைத்து, MYC-உயர் TNBC இல் FAO தடுப்பான்கள்/கீமோதெரபியுடன் இணைந்து சோதிக்கவும்.
• "அடுத்த வீட்டு மருத்துவமனை". கொழுப்புக் கிடங்குகளுக்கு அருகில் (கருப்பைகள், வயிறு, ஓமெண்டம்) வளரும் பிற கட்டிகளிலும் இதே போன்ற "புற்றுநோய்↔கொழுப்பு" தொடர்புகள் உள்ளதா எனச் சரிபார்க்கவும்.

ஆராய்ச்சி மூலம்: வில்லியம்ஸ் ஜே. மற்றும் பலர். கட்டி செல்-அடிபோசைட் இடைவெளி சந்திப்புகள் லிப்போலிசிஸை செயல்படுத்துகின்றன மற்றும் மார்பக கட்டி உருவாக்கத்திற்கு பங்களிக்கின்றன. நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸ், ஆகஸ்ட் 20, 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3