புதிய கீமோதெரபி மருந்து சூத்திரம் மேம்பட்ட புற்றுநோய் சிகிச்சைகளுக்கு கதவுகளைத் திறக்கிறது

கிளாசிக் பாக்லிடாக்சல் சூத்திரங்கள் - டாக்ஸால் (க்ரெமோஃபோர் EL இல்) மற்றும் அப்ராக்ஸேன் (அல்புமின்-பிணைப்பு வடிவம்) - உயிர்களைக் காப்பாற்றுகின்றன, ஆனால் அவை குறைவாகவே உள்ளன: முந்தையது கரைப்பான்கள் காரணமாக அதிக உணர்திறனை ஏற்படுத்துகிறது, பிந்தையது கட்டிகளை மோசமாக ஊடுருவுகிறது. அரிசோனாவைச் சேர்ந்த ஆராய்ச்சியாளர்கள் மற்றும் சக ஊழியர்கள் ஒரு புதிய விநியோக தளத்தை அறிமுகப்படுத்தியுள்ளனர்: அவர்கள் பாக்லிடாக்சலை ஸ்பிங்கோமைலினுடன் இணை இணைப்புடன் இணைத்து, சுய-அசெம்பிள் நானோவெசிகல்களைப் பெற்றனர் - அதிகரித்த நிலைத்தன்மை, ஏற்றுதல் மற்றும் எலிகள் மீதான சோதனைகளில் ஒரு தூய்மையான பாதுகாப்பு சுயவிவரத்துடன் "பாக்லிடாக்ஸோம்கள்" (பாக்லிடாக்ஸோம்). பின்னர் அவர்கள் கட்டியில் ஆழமாக ஊடுருவுவதற்கான pH-உணர்திறன் கொண்ட "சுவிட்ச்" மற்றும் பாகோசைட்டோசிஸைத் தவிர்க்க CD47 பெப்டைடு ("என்னை சாப்பிடாதே") கொண்ட முகமூடியுடன் வெசிகல்களை "பம்ப்" செய்தனர். டிரிபிள்-நெகட்டிவ் மார்பக புற்றுநோய் மற்றும் கணைய புற்றுநோயின் மாதிரிகளில், இந்த தளம் கார்போபிளாட்டின் அல்லது ஜெம்சிடபைனுடன் பாக்லிடாக்சலின் நிலையான சேர்க்கைகளின் விளைவுகளை மேம்படுத்தியது, முதன்மைக் கட்டியை அகற்றிய பிறகு மறுபிறப்புகளைத் தடுத்தது மற்றும் எலிகள் நீண்ட காலம் உயிர்வாழ்வதைத் தடுத்தது.

ஆய்வின் பின்னணி

டிரிபிள்-நெகட்டிவ் மார்பகப் புற்றுநோய் (TNBC) மற்றும் கணையப் புற்றுநோய் (PDAC) சிகிச்சைகளில் பாக்லிடாக்சல் ஒரு முக்கிய சைட்டோஸ்டேடிக் ஆகும், ஆனால் அதன் செயல்திறன் விநியோக வடிவத்தால் வரையறுக்கப்படுகிறது. க்ரெமோஃபோர் EL இல் உள்ள கிளாசிக் டாக்ஸால் அனாபிலாக்டாய்டு எதிர்வினைகள் வரை அதிக உணர்திறனை ஏற்படுத்துகிறது, மேலும் அல்புமின்-பிணைப்பு வடிவமான அப்ராக்ஸேன் கரைப்பானை நீக்குகிறது, ஆனால் போதுமான கட்டி ஊடுருவலின் சிக்கலை தீர்க்காது, குறிப்பாக அடர்த்தியான திட கட்டிகளில். TNBC இல் பாக்லிடாக்சலுடன் கார்போபிளாட்டினைச் சேர்ப்பது மறுபிறப்பு இல்லாத உயிர்வாழ்வை மேம்படுத்துகிறது, மேலும் PDAC இல், பாக்லிடாக்சல் (நாப்-PTX வடிவத்தில்) ஜெம்சிடபைனுடன் இணைக்கப்படுகிறது, ஆனால் நச்சுத்தன்மை மற்றும் மருந்தக வரம்புகள் சேர்க்கைகளின் திறனைக் கட்டுப்படுத்துகின்றன. எனவே பொறுத்துக்கொள்ளக்கூடிய அளவை அதிகரிக்கும், கட்டிக்குள் மருந்தை ஆழமாக வழங்கும் மற்றும் ஆரோக்கியமான திசுக்களுக்கு "விநியோகத்தை" குறைக்கும் கேரியர்களுக்கான தேவை.

எந்தவொரு நானோ டெலிவரிக்கும் முக்கிய தடைகள் மனிதர்களில் EPR விளைவின் மாறுபாடு மற்றும் கட்டி நுண்ணிய சூழலின் பிரத்தியேகங்கள் ஆகும். எலிகளில் வேலை செய்வது பெரும்பாலும் மருத்துவமனையில் "வெளியேற்றப்படுகிறது": மனித கட்டிகளின் வகைகள் மற்றும் பகுதிகளுக்கு இடையில் துகள்களின் ஊடுருவல் மற்றும் தக்கவைப்பு பெரிதும் வேறுபடுகிறது. PDAC இல், ஒரு கூடுதல் தடையாக உச்சரிக்கப்படும் டெஸ்மோபிளாஸ்டிக் ஸ்ட்ரோமல் கட்டமைப்பாகும், இது மருந்துகளின் ஊடுருவல் மற்றும் பரவலை பாதிக்கிறது. இறுதியாக, கட்டிகளின் புற-செல்லுலார் சூழல் அமிலமயமாக்கப்படுகிறது (பொதுவாக pH_e ≈ 6.5-6.9) - இது பல மருந்துகளில் தலையிடுகிறது, ஆனால் கட்டியின் உள்ளே துல்லியமாக பிடிப்பு மற்றும் வெளியீட்டை இலக்காகக் கொண்டு செயல்படுத்துவதற்காக கேரியர்களில் pH- உணர்திறன் "சுவிட்சுகள்" சாத்தியத்தைத் திறக்கிறது.

இணையாக, பொறியாளர்கள் மோனோநியூக்ளியர் பாகோசைடிக் அமைப்பைத் தவிர்ப்பதில் உள்ள சிக்கலைத் தீர்க்கிறார்கள்: மேக்ரோபேஜ்கள் துகள்களை விரைவாக "சாப்பிட்டு" கல்லீரல்/மண்ணீரலுக்குள் அழிக்கின்றன. ஒரு அணுகுமுறை என்னவென்றால், CD47 ("என்னை சாப்பிடாதே") பெப்டைட்களால் மேற்பரப்பை மறைப்பது, "சுய" சமிக்ஞையை உருவகப்படுத்துவது மற்றும் துகள்களின் சுழற்சியை நீடிப்பது (நோய் எதிர்ப்பு பாதுகாப்பு குறித்த எச்சரிக்கையுடன்). கேரியர் வடிவமைப்பின் பக்கத்தில், ஸ்பிங்கோலிப்பிட்கள் ஆர்வமாக உள்ளன: சவ்வுகளின் இயற்கையான கூறுகளான ஸ்பிங்கோமைலின், நிலையான பிலிப்பிட் அடுக்குகளை உருவாக்குகிறது, மேலும் லிப்பிடுடன் மருந்தின் கோவலன்ட் "இணைப்பு" மூலக்கூறை ஒரு லிப்போசோமில் "நெருக்கடிப்பது" உடன் ஒப்பிடும்போது வெளியீட்டின் ஏற்றுதல் மற்றும் கட்டுப்பாட்டை அதிகரிக்கிறது.

இந்தப் பின்னணியில், நேச்சர் கேன்சரில் ஒரு புதிய ஆய்வறிக்கை, பாக்லிடாக்சலுக்கான ஒரு "சவ்வு" உத்தியை முன்மொழிகிறது: ஆழமான ஊடுருவலுக்கான pH-மாற்றக்கூடிய தொகுதி மற்றும் பாகோசைட்டோசிஸைத் தவிர்க்க CD47 மறைப்புடன் அதிகரிக்கப்பட்ட ஒரு ஸ்பிங்கோலிப்பிட்-பெறப்பட்ட நானோவெசிகல் (பாக்லிடாக்ஸோம்). டாக்ஸால்/அப்ராக்ஸேனின் வரம்புகளைத் தவிர்ப்பது, கட்டிகளுக்குள் பாக்லிடாக்சல் வெளிப்பாட்டை மேம்படுத்துவது மற்றும் முறையான பக்க விளைவுகளைக் குறைப்பதன் மூலம் மருத்துவ ரீதியாக பொருத்தமான சேர்க்கைகளில் (TNBC இல் கார்போபிளாட்டினுடன் மற்றும் PDAC இல் ஜெம்சிடபைனுடன்) சினெர்ஜியைத் திறப்பது இதன் யோசனை.

சரியாக என்ன கண்டுபிடிக்கப்பட்டது, அது ஏன் வேலை செய்கிறது?

சவ்வு உயிரியல் இயற்பியலில் இருந்து ஆசிரியர்கள் தொடங்கினர். செல் சவ்வுகளின் இயற்கையான கூறுகளான ஸ்பிங்கோமைலின், பக்லிடாக்சல் மூலக்கூறுடன் வேதியியல் குறுக்கு-இணைப்புக்கு ஒரு வசதியான "கைப்பிடியை" வழங்குகிறது - SM-PTX கான்ஜுகேட் எவ்வாறு உருவாகிறது, இது ஒரு லிபோசோம் போன்ற இரு அடுக்காக இணைகிறது. வழக்கமான லிபோசோம்களில் பக்லிடாக்சலை "திணிக்கும்" முயற்சிகளுடன் ஒப்பிடும்போது இது வியத்தகு முறையில் மருந்து ஏற்றுதல் மற்றும் நிலைத்தன்மையை அதிகரித்தது. கட்டியின் மீது மேற்பரப்பு விநியோகத்தின் சிக்கலைத் தீர்க்க (EPR விளைவு), ஒரு அல்ட்ரா-pH-உணர்திறன் கொண்ட அஸெபேன் ஆய்வு (AZE) சவ்வில் கட்டமைக்கப்பட்டது: கட்டியின் அமில நுண்ணிய சூழலில், அது கேஷன் செய்யப்பட்டு, உறிஞ்சுதல்-எளிதாக்கப்பட்ட டிரான்சைட்டோசிஸை இயக்கி, நானோவெசிகலை திசுக்களில் ஆழமாக இழுக்கிறது. மேலும் இரத்த ஓட்டத்தில் நீண்ட காலம் வாழவும், கல்லீரல் / மண்ணீரலில் குறைவாக குடியேறவும், மேற்பரப்பு CD47 பெப்டைடால் மூடப்பட்டிருந்தது - மேக்ரோபேஜ் "பசியை" அடக்கும் ஒரு "சுய" சமிக்ஞை. கட்டியில் மருந்தின் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட வெளியீட்டிற்கு, உள்ளூர் தூண்டுதல்களின் கீழ் உணர்திறன் இணைப்பிகள் (ஈதர், டைசல்பைடு, தியோகெட்டல்) பயன்படுத்தப்பட்டன - எஸ்டெரேஸ்கள், குளுதாதயோன், செயலில் உள்ள ஆக்ஸிஜன் வடிவங்கள்.

முக்கிய வடிவமைப்பு கூறுகள்

• SM-PTX: ஸ்பிங்கோமைலினுடன் பாக்லிடாக்சலின் கோவலன்ட் சார்பு-இணைப்பு → சுய-அசெம்பிளிங் "பாக்லிடாக்சல்".
• AZE-ஆய்வு: ஆழமான உள்-திசு விநியோகத்திற்கான pH-சுவிட்ச் செய்யப்பட்ட கேஷன்மயமாக்கல் (டிரான்சைட்டோசிஸ்).
• CD47 பெப்டைடு: மோனோநியூக்ளியர் பாகோசைடிக் அமைப்புக்கு எதிரான "என்னை சாப்பிடாதே" முகமூடி, இரத்த ஓட்டத்தில் நீண்டது, இலக்கு அல்லாத உறுப்புகளில் குறைவாக உள்ளது.
• மன அழுத்த உணர்திறன் இணைப்பிகள்: கட்டி நிலைமைகளின் கீழ் PTX வெளியீடு (எஸ்டெரேஸ்கள்/GSH/ROS).

விலங்குகளில் என்ன காட்டப்பட்டது (மற்றும் எந்த எண்களுடன்)

டாக்ஸால் மற்றும் கட்டுப்பாட்டு லிப்போசோம்களுடன் ஒப்பிடும்போது, புதிய சூத்திரம் பக்லிடாக்சலின் அதிகபட்ச சகிப்புத்தன்மை அளவை கணிசமாக அதிகரித்தது: 20 மி.கி/கி.கி (டாக்ஸால்) மற்றும் 40 மி.கி/கி.கி (இயற்பியல் லிப்போசோம்களில் சிறந்தது) இலிருந்து 70-100 மி.கி/கி.கி வரை - குறிப்பிடத்தக்க முறையான நச்சுத்தன்மை இல்லாமல். ஹிஸ்டாலஜியில், புதிய MTDகளில் மைலோசப்ரஷன் மற்றும் நியூரோடாக்சிசிட்டி (எலும்பு மஜ்ஜை, முதுகு வேர்கள்) அறிகுறிகள் மறைந்துவிட்டன, அதே நேரத்தில் நிலையான சூத்திரங்கள் அவற்றின் MTDகளில் திசுக்களை சேதப்படுத்தின. TNBC (4T1) மற்றும் கணைய அடினோகார்சினோமா (KPC-Luc) ஆகியவற்றின் ஆர்த்தோடோபிக் மாதிரிகளில், மோனோதெரபியாக "பாக்லிடாக்சல்" டாக்ஸால்/அப்ராக்ஸேனை விட வலுவாக வளர்ச்சியைத் தடுத்தது, மேலும் கார்போபிளாட்டின் (TNBCக்கு) அல்லது ஜெம்சிடபைனுடன் (புரோஸ்டேட் புற்றுநோய்க்கு) இணைந்து விநியோகித்ததால், ஆரோக்கியமான உறுப்புகளுக்கு இடையே குறைவான விநியோகத்துடன் இரண்டு மருந்துகளின் இன்ட்ராட்யூமரல் வெளிப்பாடுகளை மேம்படுத்தியது. அறுவை சிகிச்சைக்குப் பிந்தைய TNBC மாதிரியில், CBPt உடன் இணை-நானோவெசிகல் மீண்டும் வருவதைத் தடுத்தது (அறுவை சிகிச்சைக்கு முந்தைய காலத்தின் அளவு ≈35% ஆக இருந்தது) மற்றும் கப்லான்-மியரின் உயிர்வாழ்வை கணிசமாக நீட்டித்தது.

வகுப்பில் ஒப்பிடுகையில் சிறந்தது

ஆசிரியர்கள் தங்கள் உகந்த பதிப்பை (CD47p/AZE-paclitaxome) முன்னர் நம்பிக்கைக்குரிய பாக்லிடாக்சல் நானோஃபார்ம்களான CP-PTX மற்றும் PGG-PTX உடன் ஒப்பிட்டனர். புதிய தளம் மருந்தியக்கவியல், கட்டிக்குள் குவிதல்/ஊடுருவல் மற்றும் இறுதி கட்டி எதிர்ப்பு விளைவு (புரோஸ்டேட் புற்றுநோய் மாதிரியில்) ஆகியவற்றில் அவற்றை முறியடித்தது. கூடுதலாக, அணுகுமுறை பொதுவானது: நானோவெசிகல்களின் அதே மாற்றங்கள் கேம்ப்டோதெசினுக்கும் பயன்படுத்தப்பட்டன, அதன் விநியோகத்தை மேம்படுத்தின.

புற்றுநோய்க்கு இது ஏன் தேவை?

TNBC மற்றும் கணைய புற்றுநோய் சிகிச்சையில் பாக்லிடாக்சல் ஒரு முக்கிய அங்கமாகும், ஆனால் அதன் ஆற்றல் பிரசவம் மற்றும் நச்சுத்தன்மையால் வரையறுக்கப்பட்டுள்ளது. பாக்லிடாக்சல் இரண்டு பிரச்சினைகளையும் ஒரே நேரத்தில் தீர்க்கிறது: கட்டியின் ஆழத்தில், இரத்தத்தில் நீண்ட நேரம், இலக்குக்கு வெளியே உள்ள உறுப்புகளில் குறைவாக, அதாவது பக்க விளைவுகளின் செலவு இல்லாமல் கூட்டாளர்களுடன் (CBPt, GEM) சினெர்ஜிக்கு இடமளிக்கிறது. இயந்திர மட்டத்தில், கூட்டு விநியோகம் பிளாட்டினம் டிஎன்ஏ சேர்க்கைகள் மற்றும் டியூபுலின் நிலைப்படுத்தலை அதிகரித்தது, அப்போப்டோசிஸை மேம்படுத்துகிறது - மருத்துவமனையில் சேர்க்கைகள் சரியாக என்ன நோக்கமாகக் கொண்டுள்ளன. பெரிய விலங்குகள் மற்றும் மனிதர்களில் முடிவுகள் உறுதிப்படுத்தப்பட்டால், அத்தகைய "சவ்வு" வேதியியல் ஊடுருவ கடினமாக இருக்கும் சைட்டோஸ்டேடிக்ஸ்க்கான உலகளாவிய தளமாக மாறும்.

முக்கியமான “ஆனால்”: நோயாளிகளைச் சென்றடைய இன்னும் படிகள் உள்ளன.

இது எலிகள் மீதான முன் மருத்துவப் பணி. மருத்துவமனைக்கு முன் பதிலளிக்க வேண்டிய கேள்விகள்:

• CD47 முகமூடியின் நோய் எதிர்ப்பு சக்தி பாதுகாப்பு (நண்பர்-எதிரி சமிக்ஞைகளில் குறுக்கீடு), இலக்குக்கு அப்பாற்பட்ட விளைவுகள்.
• உற்பத்தி மற்றும் நிலைத்தன்மை: SM-PTX தொகுப்பின் அளவிடுதல் மற்றும் இணைப்பிகளின் தரக் கட்டுப்பாடு, அடுக்கு வாழ்க்கை.
• PDX மற்றும் பெரிய விலங்கு மாதிரிகளில் இனப்பெருக்கம், GLP இன் படி உயிரியல் பரவல்/PK, "நியாயமான" டோஸ் விதிமுறைகளில் அப்ராக்ஸேனுடன் ஒப்பீடு.
• சேர்க்கைகள் தரநிலையை விட பரந்தவை (எடுத்துக்காட்டாக, நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையுடன்) மற்றும் மறுமொழி குறிப்பான்கள் (pH சாய்வு, SIRPα வெளிப்பாடு, முதலியன).

இது நோயாளிகளுக்கு என்ன அர்த்தம் (கவனமாக)

தரநிலைகளை மாற்றுவது பற்றிப் பேசுவது மிக விரைவில்: இன்னும் ஒரு மனித டோஸ் கூட நிர்வகிக்கப்படவில்லை. ஆனால் டிரிபிள்-நெகட்டிவ் மார்பகப் புற்றுநோய் மற்றும் கணையப் புற்றுநோய்க்கு - கூட்டு கீமோதெரபியிலிருந்து ஆரம்பகால மறுபிறப்பு மற்றும் முறையான நச்சுத்தன்மையின் அதிக ஆபத்து உள்ள நோய்கள் - ஒரே நேரத்தில் MTD ஐ அதிகரிக்கும், ஊடுருவலை ஆழமாக்கும் மற்றும் பக்க விளைவுகளைக் குறைக்கும் ஒரு போக்குவரத்து தளத்தின் தோற்றம் நம்பிக்கைக்குரியதாகத் தெரிகிறது. அடுத்த தர்க்கரீதியான படி IND தயாரிப்பு: நச்சுயியல், மருந்தியல், அளவிடுதல், பின்னர் சேர்க்கைகளில் டோஸ் அதிகரிப்பு மற்றும் விரிவாக்கக் குழுக்கள் கொண்ட கட்டம் I.

மூலம்: வாங் இசட். மற்றும் பலர். ஸ்பிங்கோலிப்பிட்-பெறப்பட்ட பக்லிடாக்சல் நானோவெசிகல், டிரிபிள்-நெகட்டிவ் மார்பக புற்றுநோய் மற்றும் கணைய புற்றுநோயில் கூட்டு சிகிச்சைகளின் செயல்திறனை மேம்படுத்துகிறது. நேச்சர் கேன்சர் (ஆகஸ்ட் 21, 2025 அன்று வெளியிடப்பட்டது). DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-025-01029-7