LM11A-31 மருந்து சோதனையில் அல்சைமர் நோயின் முன்னேற்றத்தை குறைக்கிறது

நேச்சர் மெடிசின் இல் வெளியிடப்பட்ட சமீபத்திய ஆய்வில், அல்சைமர் நோய் (AD) சிகிச்சையில் LM11A-31 இன் பாதுகாப்பு மற்றும் செயல்திறனை ஆய்வு செய்ய ஆராய்ச்சியாளர்கள் சீரற்ற, இரட்டை குருட்டு, மருந்துப்போலி கட்டுப்படுத்தப்பட்ட கட்டம் 2a சோதனையை நடத்தினர். P75 நியூரோட்ரோபின் ஏற்பியின் பண்பேற்றம் (p75NTR).

லேட்-ஆன்ட் AD என்பது டிமென்ஷியாவின் மிகவும் பொதுவான வடிவமாகும், இது சினாப்டிக் தோல்வி, சிதைவு மற்றும் நரம்பு செல்கள் இழப்பு ஆகியவற்றால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது. AD க்கு சிகிச்சையளிப்பதற்கான இரண்டு முக்கிய மருந்துகள் அசாதாரண அமிலாய்டு-β அல்லது டவ் புரதத்தின் திரட்சியை இலக்காகக் கொண்டாலும், அவை நோயியல் இயற்பியலின் ஒரு பகுதியை மட்டுமே குறிப்பிடுகின்றன. மற்றொரு அணுகுமுறை, அடிப்படை உயிரியல் பாதைகளை பாதிக்கும் ஏற்பிகள் மற்றும் சமிக்ஞை நெட்வொர்க்குகளை குறிவைப்பது. சிறிய மூலக்கூறு LM11A-31 உடன் p75NTR இன் பண்பேற்றம் அமிலாய்டு மற்றும் நோயியல் டவு ஆகியவற்றால் ஏற்படும் சினாப்டிக் இழப்பைக் குறைக்கிறது என்று முன் மருத்துவ ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன.

ஆய்வின் விளக்கம்

இந்த சீரற்ற மருத்துவ பரிசோதனையில், மனிதர்களில் p75NTR ஐ மாற்றியமைப்பதன் மூலம் அல்சைமர் நோயின் முன்னேற்றத்தை LM11A-31 குறைக்க முடியுமா என்பதை ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஆய்வு செய்தனர்.

ஆய்வுப் பங்கேற்பாளர்களுக்கு 200 mg மற்றும் 400 mg அளவுகளில் LM11A-31 இன் வாய்வழி காப்ஸ்யூல்கள் அல்லது மருந்துப்போலி 1:1:1 விகிதத்தில் 26 வாரங்களுக்கு லேசான மற்றும் மிதமான ஆஸ்துமா உள்ள 242 நோயாளிகளுக்கு வழங்கப்பட்டது. பங்கேற்பாளர்கள் உயிரியல் ரீதியாக அல்சைமர் நோயை உறுதிப்படுத்தியுள்ளனர் (செரிப்ரோஸ்பைனல் திரவ அமிலாய்டு β புரதம் 42 (Aβ42) நிலை 550 ng/L அல்லது Aβ42:β40 விகிதம் 0.89 க்குக் கீழே உள்ளது), McKhann அளவுகோல்களின்படி கண்டறியப்பட்டது, மினி மனநோய் மதிப்பெண்கள் 2,MM1SE முதியோர் மனச்சோர்வு அளவுகோல் (GDS) மதிப்பெண்கள் 5.0க்குக் கீழே, மாற்றியமைக்கப்பட்ட Hacinski Ischemic Scale (HIS) மதிப்பெண்கள் ≤ 4.0, முறையான கல்வி ≥ 8 ஆண்டுகள், மற்றும் முந்தைய அறிவாற்றல் சரிவு ≥ 6 மாதங்கள்.

தகுதியுள்ள பங்கேற்பாளர்கள் ஆய்வு நுழைவதற்கு ≥ 3 மாதங்களுக்கு முன்பு அசிடைல்கொலினெஸ்டெரேஸ் தடுப்பான்கள் (AChEIs) அல்லது பகுதி NMDA ஏற்பி எதிரிகளை எடுத்துக் கொண்டனர். அவர்கள் ஆண்டிசைகோடிக்ஸ், பென்சோடியாசெபைன்கள், வலிப்பு எதிர்ப்பு மருந்துகள், மயக்க மருந்துகள், மையமாக செயல்படும் உயர் இரத்த அழுத்த மருந்துகள், நூட்ரோபிக்ஸ் (ஜின்கோ பிலோபா தவிர) அல்லது ஓபியாய்டுகள் கொண்ட வலி நிவாரணிகள் போன்ற சட்டவிரோத மருந்துகளை எடுத்துக் கொள்ளவில்லை.

கொலம்பியா தற்கொலை எண்ணம் மற்றும் நடத்தை தீவிரத்தன்மை மதிப்பீடு அளவுகோல் (C-SSRS), முக்கிய அறிகுறிகள், இரத்த அழுத்தம் மற்றும் ஹீமாடோலாஜிக் அளவுருக்கள் மூலம் மதிப்பிடப்பட்ட போதைப்பொருள் பாதுகாப்பு மற்றும் சகிப்புத்தன்மை ஆகியவை ஆய்வின் முதன்மை விளைவு ஆகும். இரண்டாம் நிலை அறிவாற்றல் விளைவுகளை மதிப்பிடுவதற்கு கட்டமைப்பு காந்த அதிர்வு இமேஜிங் (sMRI), ஃப்ளோரோடாக்சிகுளுக்கோஸ் பாசிட்ரான் எமிஷன் டோமோகிராபி (FDG-PET) மற்றும் செரிப்ரோஸ்பைனல் திரவம் (CSF) பயோமார்க்ஸர்கள் பயன்படுத்தப்பட்டன. AD குறிகாட்டிகள் Thr181, மொத்த tau புரதம், Aβ40, Aβ42, மற்றும் ACHE செயல்பாடுகளில் டவு பாஸ்போரிலேட்டட் ஆகியவற்றை உள்ளடக்கியது. அடிப்படை, வாரங்கள் 12, மற்றும் 26 இல் இரண்டாம் நிலை அறிவாற்றல் விளைவுகளை மதிப்பிடுவதற்கு குழு தனிப்பட்ட நரம்பியல் சோதனையைப் பயன்படுத்தியது.

ஆராய்ச்சி முடிவுகள்

LM11A-31 பாதுகாப்பானது மற்றும் நன்கு பொறுத்துக்கொள்ளக்கூடியது, குறிப்பிடத்தக்க பாதுகாப்புக் கவலைகள் ஏதுமில்லை என்று ஆய்வில் கண்டறியப்பட்டுள்ளது. மிகவும் பொதுவான பக்க விளைவுகளில் தலைவலி, வயிற்றுப்போக்கு, ஈசினோபிலியா மற்றும் நாசோபார்ங்கிடிஸ் ஆகியவை அடங்கும், இரைப்பை குடல் பிரச்சினைகள் மற்றும் ஈசினோபிலியா ஆகியவை மருந்தை நிறுத்துவதற்கான முக்கிய காரணங்களாகும். 200 mg மற்றும் மருந்துப்போலி குழுக்களுடன் ஒப்பிடும்போது 400 mg குழுவில் அதிகமான நிறுத்தங்கள் இருந்தன. MRI ஆனது அமிலாய்டு தொடர்பான அசாதாரணங்கள் உட்பட எந்த மருந்துப் பாதுகாப்புக் கவலைகளையும் வெளிப்படுத்தவில்லை. இரண்டு சிகிச்சை குழுக்களிடையே அறிவாற்றல் மதிப்பெண்கள் அல்லது அமிலாய்டு அசாதாரணங்களில் குறிப்பிடத்தக்க வேறுபாடுகள் எதுவும் இல்லை.

அ. சிகிச்சை (மருந்து அல்லது மருந்துப்போலி) மற்றும் நேரம் (சிகிச்சைக்கு முந்தைய அல்லது பிந்தைய சிகிச்சை) ஆகியவற்றுக்கு இடையேயான தொடர்புகளை பரிசோதித்த இரு-காரணி கலந்த மாதிரிகள் பகுப்பாய்வு. இடைவினைக் கருதுகோளை ஆய்வு செய்யும் ஒரு வழி டி-கான்ட்ராஸ்ட் (மருந்து மருந்துப்போலியுடன் ஒப்பிடும்போது முன்னேற்றத்தை குறைக்கிறது) LM11A-31 சிகிச்சையானது மருந்து-சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட குழுவில் (cMRI, n =) நீளமான சிதைவு (இடது பேனல்கள்) மற்றும் குளுக்கோஸ் ஹைபோமெடபாலிசம் (வலது பேனல்கள்) ஆகியவற்றைக் குறைத்தது என்பதைக் காட்டுகிறது. 127; PET, n = 121), மருந்துப்போலி குழுவுடன் ஒப்பிடும்போது (sMRI, n = 66; PET, n = 62). இந்த ஊடாடலைக் காட்டும் வோக்சல்கள் திருத்தப்படாத வாசலில் P < மக்கள்தொகை சார்ந்த கார்டிகல் மேற்பரப்பில் 0.05 (மெஜந்தா நிறம்). இடது மற்றும் வலது அரைக்கோளங்கள் முறையே மேல் மற்றும் கீழ் வரிசைகளில் காட்டப்பட்டுள்ளன. கருதுகோளுக்கு முரணான தொடர்புகளைக் காட்டும் மூளைப் பகுதிகள் துணைத் தரவுகளில் படம் 7 இல் காட்டப்பட்டுள்ளன.
பி. ஒவ்வொரு இமேஜிங் முறைகளிலும் (cMRI, இடது குழு) கருதுகோள்-நிலையான தொடர்பு (மெஜண்ட் நிறம்) அல்லது கருதுகோள்-சீரற்ற தொடர்பு (மஞ்சள் நிறம்) ஆகியவற்றைக் காட்டும் முன்-வரையறுக்கப்பட்ட பாதிக்கப்படக்கூடிய AD மூளைப் பகுதிகளில் (பை விளக்கப்படங்களின் மொத்த பரப்பளவு) வோக்சல்களின் மொத்த எண்ணிக்கை; FDG PET, வலது பேனல்) பெருகிய முறையில் தாராளவாத சரிசெய்யப்படாத P வரம்புகளில் < 0.01 மற்றும் P < 0.05 மான்டே கார்லோ உருவகப்படுத்துதல்கள், சிஎம்ஆர்ஐ மற்றும் பிஇடி (ஒவ்வொரு முறைக்கும் பி & எல்டி; 0.001; இரண்டு வால் சோதனை; பி & எல்.டி. 0.001) இரண்டிற்கும் தோராயமாக உருவாக்கப்பட்ட தரவுகளில் இருந்து அனுசரிக்கப்பட்டது விட, கருதுகோளுடன் ஒத்துப்போகாத மற்றும் கருதுகோளுடன் ஒத்துப்போகும் விளைவுகளைக் காட்டும் வோக்சல்களின் விகிதங்கள் கணிசமாக அதிகமாக இருப்பதாகக் காட்டியது. ).

LM11A-31 மருந்துப்போலி குழுவுடன் ஒப்பிடும்போது CSF இல் Aβ42 மற்றும் Aβ40 இன் அதிகரிப்பை திறம்பட குறைத்தது. இந்த மருந்து ப்ரிசைனாப்டிக் புரத பயோமார்க்கர் SNAP25 இல் சராசரி வருடாந்திர சதவீத மாற்றத்தில் குறைவையும், போஸ்ட்சைனாப்டிக் பயோமார்க்கர் NG இன் குறைவையும் காட்டியது, இது ப்ரிசைனாப்டிக் மற்றும் போஸ்ட்னாப்டிக் இணைப்புகளின் இழப்பில் மந்தநிலையைக் குறிக்கிறது. LM11A-31 மேலும் YKL40 வளர்ச்சியைக் குறைத்தது, இதன் விளைவாக MMSE மதிப்பெண்கள் குறைந்து ADAS-Cog-13 மதிப்பெண்கள் அதிகரித்தன. மருந்து முன்பக்க மடல் மற்றும் பின்புற பாரிட்டல் கார்டெக்ஸில் சாம்பல் நிற இழப்பைக் குறைத்தது மற்றும் என்டோர்ஹைனல் கோர்டெக்ஸ், டெம்போரல் கார்டெக்ஸ், ஹிப்போகாம்பஸ், இன்சுலர் கார்டெக்ஸ் மற்றும் ப்ரீஃப்ரொன்டல் கோர்டெக்ஸ் போன்ற பகுதிகளில் குளுக்கோஸ் வளர்சிதை மாற்றத்தைக் குறைத்தது.

முடிவு

LM11A-31 மூலம் p75NTR ஐ பண்பேற்றம் செய்வது பெரிய மருத்துவ பரிசோதனைகளுக்கு ஏற்றது என்று ஆய்வு முடிவு செய்தது. LM11A-31 முதன்மை பாதுகாப்பு அளவுகோலைச் சந்தித்தது மற்றும் ஆஸ்துமாவின் லேசான மற்றும் கடுமையான வடிவங்களைக் கொண்ட நோயாளிகளால் நன்கு பொறுத்துக்கொள்ளப்பட்டது. AD இல் நோய்-மாற்றியமைக்கும் சிகிச்சையாக p75NTR ஐ ஒழுங்குபடுத்த சிறிய மூலக்கூறுகளைப் பயன்படுத்துவதற்கான சாத்தியக்கூறுகளை மதிப்பிடுவதற்கு நீண்ட சிகிச்சை காலத்துடன் கூடிய மேலதிக ஆய்வுகளின் அவசியத்தை முடிவுகள் குறிப்பிடுகின்றன. LM11A-31, Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG, மற்றும் YKL40 உள்ளிட்ட பல உயிரியக்க குறிப்பான்களை கணிசமாக பாதித்தது, இது நோயியல் வளர்ச்சியின் தடுமாற்றத்தைக் குறிக்கிறது. எதிர்கால ஆய்வுகள் glial ஆரோக்கியத்தின் கூடுதல் குறிகாட்டிகளை மதிப்பீடு செய்யலாம்.