GLP-1 ஐ இலக்காகக் கொண்டு NMDA ஏற்பி தடுப்பு மூலம் உடல் பருமனுக்கு சிகிச்சை
கடைசியாக மதிப்பாய்வு செய்யப்பட்டது: 14.06.2024
அனைத்து iLive உள்ளடக்கம் மருத்துவ ரீதியாக மதிப்பாய்வு செய்யப்படும் அல்லது முடிந்தவரை உண்மையான துல்லியத்தை உறுதி செய்ய உண்மையில் சரிபார்க்கப்படுகிறது.
நாம் கடுமையான ஆதார வழிகாட்டுதல்களை கொண்டிருக்கிறோம் மற்றும் மரியாதைக்குரிய ஊடக தளங்கள், கல்வி ஆராய்ச்சி நிறுவனங்கள் மற்றும் சாத்தியமான போதெல்லாம், மருத்துவ ரீதியாக மதிப்பாய்வு செய்யப்பட்ட படிப்புகளை மட்டுமே இணைக்கிறோம். அடைப்புக்களில் உள்ள எண்கள் ([1], [2], முதலியன) இந்த ஆய்வுகள் தொடர்பான கிளிக் செய்யக்கூடியவை என்பதை நினைவில் கொள்க.
எங்கள் உள்ளடக்கத்தில் எதையாவது தவறாக, காலதாமதமாக அல்லது சந்தேகத்திற்குரியதாகக் கருதினால், தயவுசெய்து அதைத் தேர்ந்தெடுத்து Ctrl + Enter ஐ அழுத்தவும்.
சமீபத்திய ஆய்வில் Nature இல் வெளியிடப்பட்டது, ஆராய்ச்சியாளர்கள் MK-801 என்ற புதிய இருவகை மருந்தை உருவாக்கியுள்ளனர், இது உடல் பருமன், ஹைப்பர் கிளைசீமியா மற்றும் டிஸ்லிபிடெமியாவை வளர்சிதை மாற்றத்தின் சுட்டி மாதிரிகளில் வெற்றிகரமாக குணப்படுத்துகிறது. N-methyl-D-aspartate (NMDA) ஏற்பி எதிர்ப்பை குளுகோகன் போன்ற பெப்டைட்-1 ஏற்பி எதிர்ப்பிகளுடன் (GLP-1) இணைப்பதன் மூலம் ஏற்படும் நோய்கள்.
என்எம்டிஏ ஏற்பி என்பது ஒரு முக்கியமான மூளை அயன் சேனலாகும், இது உடல் எடை ஹோமியோஸ்டாசிஸை பாதிக்கிறது. உடல் பருமன் குளுட்டமேட்டர்ஜிக் நியூரோ டிரான்ஸ்மிஷன் மற்றும் என்எம்டிஏ ஏற்பிகளால் மத்தியஸ்தம் செய்யப்பட்ட சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டி ஆகியவற்றுடன் தொடர்புடையது.
எலிகளில், மூளைத் தண்டுகளில் NMDA ஏற்பி செயல்பாட்டைத் தடுப்பது குறுகிய கால உணவு உட்கொள்ளலை அதிகரிக்கிறது, ஆனால் ஹைபோதாலமஸில் இந்த ஏற்பிகளின் விரோதம் உணவு உட்கொள்ளல் மற்றும் உடல் எடையைக் குறைக்கிறது.
எம்கே-801 மற்றும் மெமண்டைன் போன்ற என்எம்டிஏ ஏற்பி தடுப்பான்கள் எலிகளில் எடை அதிகரிப்பதைக் குறைக்கிறது மற்றும் கொறித்துண்ணிகள் மற்றும் மனிதரல்லாத விலங்குகளில் சுவையான உணவுகளை உட்கொள்வதைக் குறைக்கிறது. இந்த எதிரிகள் மனிதர்களில் அதிகமாக சாப்பிடுவதை அடக்கவும் செய்கின்றனர்.
இந்த மதிப்பாய்வில், ஆராய்ச்சியாளர்கள் MK-801 என்ற புதிய கலவையை உருவாக்கினர், இது உடல் பருமன் சிகிச்சைக்காக ஒரு பெப்டைட் அகோனிஸ்டுடன் ஒரு சிறிய-மூலக்கூறு எதிரியை இணைக்கிறது. P>
MK-801 ஆனது G புரதம்-இணைந்த ஏற்பியைக் குறிவைத்து சிறிய மூலக்கூறு அயனோட்ரோபிக் ஏற்பி மாற்றியை வழங்குகிறது. என்எம்டிஏ ஏற்பிகளின் குறிப்பிட்ட தடுப்புடன் தொடர்புடைய சிக்கல்களைத் தவிர்க்க, குழு பெப்டைட் அடிப்படையிலான மருந்துகளின் கலவையை உருவாக்கியது, இதில் என்எம்டிஏ ஏற்பி தடுப்பானான எம்கே-801 மற்றும் ஜிஎல்பி-1 அனலாக் ஆகியவை அடங்கும்.
அவர்கள் MK-801 இன் உள்செல்லுலார் வெளியீட்டை மத்தியஸ்தம் செய்ய, ரெடாக்ஸ்-சென்சிட்டிவ் பொறிமுறைகளை பொறியியலாளர் செய்ய குறைக்கக்கூடிய டிஸல்பைட் பிணைப்பைப் பயன்படுத்தினர், இது GLP-1 அகோனிஸ்டுகள் மற்றும் NMDA எதிரிகளின் சேர்க்கை செல்லுலார் செயல்பாட்டை அனுமதிக்கிறது.
ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஒரு டைசல்பைட் இணைப்பியை உருவாக்கி, சேர்மத்தின் நீட்சியை கடத்தும் திறனை மதிப்பிடுவதன் மூலம் பெப்டைட்களை பிளவுபடுத்தி சுத்திகரிப்பதன் மூலம் MK-801 ஐ உருவாக்கினர். அமீன் கொண்ட மருந்துடன் வினைபுரிந்த பிறகு அவர்கள் டிஸல்பைட் இணைப்பியை செயல்படுத்தினர்.
அவை தலைகீழ்-கட்ட அல்ட்ரா-செயல்திறன் திரவ நிறமூர்த்தம் (UPLC) மற்றும் பயோலுமினசென்ட் ரெசோனன்ஸ் ஆற்றல் பரிமாற்றம் (BRET) மதிப்பீடுகளைப் பயன்படுத்தி விட்ரோவில் மதிப்பீடு செய்யப்பட்டன.
பெப்டைட் ஒய்ஒய் (PYY), குளுக்கோஸ் இன்சுலினோட்ரோபிக் பெப்டைட் (ஜிஐபி) மற்றும் ஜிஐபி/ஜிஎல்பி-1 கோகோனிஸ்ட் உள்ளிட்ட பல்வேறு பெப்டைட் அனலாக்ஸைக் கொண்ட கான்ஜுகேட்களும் உருவாக்கப்பட்டுள்ளன. இந்த இணைப்புகள் எடை இழப்பின் செயல்திறனை அதிகரிக்கலாம்.
நீரிழிவு db/db சுட்டி மாதிரி மற்றும் இரட்டை ஆண் Sprague-Dawley (SD) எலிகளில் MK-801 இன் குளுக்கோமெடபாலிக் பண்புகளை ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஆய்வு செய்தனர். அவர்கள் MK-801-GLP-1 இன் பாதகமான சுயவிவரத்தை ஆய்வு செய்தனர், குறிப்பாக ஹைபர்தர்மியா மற்றும் ஹைப்பர்லோகோமோஷன் மீதான அதன் விளைவுகள்.
அவர்கள் DIO C57BL/6J எலிகளைப் பயன்படுத்தி வளர்சிதை மாற்ற பினோடைப்பிங் மற்றும் மறைமுக கலோரிமெட்ரி ஆய்வுகளை மேற்கொண்டனர். அளவை தீர்மானித்த பிறகு, அவர்கள் விவோவில் உள்ள வளர்சிதை மாற்ற விளைவுகளை மதிப்பீடு செய்தனர், MK-801-GLP-1 உடன் MK-801 சிகிச்சை மற்றும் வாகனங்களை ஒப்பிட்டுப் பார்த்தனர்.
வயதுக்கு ஏற்ற கட்டுப்பாட்டு குழுக்களுடன் ஒப்பிடும்போது உடல் எடை மற்றும் கொழுப்பு நிறை ஆகியவற்றை இயல்பாக்குவதன் மூலம் ஆற்றல் சமநிலையை நிர்வகிப்பதில் MK-801-GLP-1 இன் செயல்திறனை குழு உறுதிப்படுத்தியது.
மூளைத் தண்டு மற்றும் மீசோலிம்பிக் வெகுமதி அமைப்பில் இணைப்பின் விளைவுகளைத் தீர்மானிக்க அவர்கள் ஒப்பீட்டு டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக் ஆய்வுகளை நடத்தினர். இரண்டு சிகிச்சைகள் இடையே எடை இழப்பு குறிப்பிடத்தக்க வேறுபாடு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் ஒழுங்குமுறை மாற்றங்களின் விளக்கத்தை சிக்கலாக்கலாம்.
MK-801 இன் தினசரி தோலடி ஊசிகள் உணவு உட்கொள்ளல் மற்றும் உடல் எடையில் டோஸ் சார்ந்த குறைப்புகளை ஏற்படுத்தியது. நாள்பட்ட சிகிச்சை, மறுபுறம், ஹைபர்தர்மியா மற்றும் ஹைப்பர்லோகோமோஷனை அதிகரிக்கிறது, இது உடல் பருமனை நிர்வகிப்பதற்கு பொருத்தமற்றதாக ஆக்குகிறது.
வளர்சிதை மாற்ற நோய் மற்றும் உடல் பருமனின் பல்வேறு கொறிக்கும் மாதிரிகளில், MK-801-GLP-1 கலவையுடன் கூடிய சிகிச்சையானது உடல் பருமன், நீரிழிவு மற்றும் டிஸ்லிபிடெமியாவை கணிசமாக சரிசெய்தது.
சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டி மற்றும் குளுட்டமேட்டர்ஜிக் டிரான்ஸ்மிஷன் ஆகியவற்றுடன் தொடர்புடைய ஹைபோதாலமிக் செல்களின் புரோட்டியோமிக் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக் பதில்களில் குறிப்பிடத்தக்க வேறுபாடுகள், குளுகோகன் போன்ற பெப்டைட்-1 ஐ வெளிப்படுத்தும் நியூரான்களில் நரம்பியல் மாற்றங்களை கான்ஜுகேட் ஏற்படுத்தக்கூடும் என்பதைக் குறிக்கிறது.
MK-801 இன் எடை இழப்பு நன்மைகள் ஆற்றல் சமநிலை மற்றும் சீர்குலைந்த உணவுப் பழக்கத்தின் மீதான விளைவுகளின் கலவையின் காரணமாக இருக்கலாம். உணவுமுறை NMDA தடுப்பின் இருதரப்பு விளைவுகள், NMDA விரோதத்திற்கு முறையான வெளிப்பாட்டின் எடை இழப்பு செயல்திறனைக் குறைக்கலாம்.
MK-801-GLP-1 கான்ஜுகேட்டின் குறிப்பிடத்தக்க எடை இழப்பு செயல்திறன், அத்துடன் புரதங்கள் மற்றும் என்எம்டிஏ ரிசெப்டர் நியூரோபிளாஸ்டிசிட்டியுடன் தொடர்புடைய டிரான்ஸ்கிரிப்ட்களில் வலுவான ஹைபோதாலமிக் மாற்றங்கள், குளுகோகன் போன்ற பெப்டைடால் ஏற்படும் கலவையின் உயிர் விநியோகத்தில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் என்பதைக் குறிக்கிறது. -1-ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட இலக்கு, MK-801 இன் வேகல் அஃப்ஃபெரண்ட்ஸ் மற்றும் நியூக்ளியஸ் டிராக்டஸ் சொலிடேரியாவில் (NTS) உள்ள நியூரானல் செல்களை குறிவைப்பதை திறம்பட கடந்து செல்ல முடியும்.
MK-801-GLP-1 உடல் எடையை எலிகளில் ஒருங்கிணைந்த முறையில் குறைத்தது, இதன் விளைவாக டோஸ் மோனோதெரபிகளுடன் ஒப்பிடும்போது 23% எடை குறைப்பு v/v.
DIO எலிகளில், GLP-1 அல்லது MK-801-GLP-1 இன் ஒற்றை ஊசி இரத்த குளுக்கோஸ் அளவைக் குறைத்தது, ஆனால் MK-801 உடன் சமமான சிகிச்சையானது கிளைசீமியாவில் குறிப்பிடத்தக்க தாக்கத்தை ஏற்படுத்தவில்லை.
ஒன்பது நாட்களுக்குப் பிறகு, MK-801-GLP-1 கலவையுடன் சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட குழு, அசல் GLP-1 அனலாக் குழுவில் 3.5% உடன் ஒப்பிடும்போது, அவர்களின் எடையில் 15% இழந்தது.
என்எம்டிஏ ஏற்பி விரோதம் மற்றும் குளுகோகன் போன்ற பெப்டைட்-1 ஏற்பி எதிர்ப்பை இணைக்கும் இருமாதிரி மூலக்கூறு உத்தி, வளர்சிதை மாற்ற நோய்களின் சுட்டி மாதிரிகளில் உடல் பருமன், ஹைப்பர் கிளைசீமியா மற்றும் டிஸ்லிபிடெமியா ஆகியவற்றை வெற்றிகரமாக சரிசெய்ய முடியும் என்று ஆய்வு காட்டுகிறது.
அயனோட்ரோபிக் ஏற்பிகளின் செல்-குறிப்பிட்ட பண்பேற்றத்தை உருவாக்க பெப்டைட்-ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட இலக்கைப் பயன்படுத்துவதன் நம்பகத்தன்மையை இந்த முறை நிரூபிக்கிறது மற்றும் உடல் பருமனை பாதுகாப்பான மற்றும் திறம்பட நிர்வகிப்பதற்கான ஒற்றை மூலக்கூறு ஒருங்கிணைந்த குளுகோகன் போன்ற பெப்டைட்-1 ஏற்பி அகோனிசம் மற்றும் என்எம்டிஏ ஏற்பி விரோதத்தின் சிகிச்சை திறன் ஆகியவற்றை நிரூபிக்கிறது.. மருத்துவ அமைப்பில் MK-801 இன் எடை இழப்பு விளைவுகளை ஆராய கூடுதல் ஆய்வுகள் தேவை.