RSPO2: மெட்டாஸ்டேடிக் புரோஸ்டேட் புற்றுநோய்க்கான ஒரு புதிய 'இயந்திரம்'

மெட்டாஸ்டேடிக் புரோஸ்டேட் புற்றுநோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளில் கணிசமான விகிதத்தில் RSPO2 மரபணுவில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் ஏற்படுவதாகவும், அவை நோயின் மிகவும் தீவிரமான போக்கோடு தொடர்புடையவை என்றும் ஒரு புதிய ஆய்வு காட்டுகிறது. RSPO2 எபிதீலியல்-மெசன்கிமல் டிரான்சிஷன் (EMT) திட்டங்களை மேம்படுத்துகிறது, "ஆண்ட்ரோஜன்-சுயாதீன" துணை வகைகளுடன் தொடர்புடையது, மேலும் ஹார்மோன் சிகிச்சையை எதிர்க்க கட்டியைத் தள்ளும். இந்த ஆய்வு Oncotarget இதழில் வெளியிடப்பட்டது ;.

பின்னணி

• Wnt ஏன் மீண்டும் சமிக்ஞை செய்கிறது. Wnt/β-catenin பாதை கட்டி நெகிழ்வுத்தன்மை, இடம்பெயர்வு மற்றும் மருந்து எதிர்ப்பின் முக்கிய இயக்கிகளில் ஒன்றாகும். R-ஸ்பான்டின் குடும்ப புரதங்கள் (RSPO1–4) E3 லிகேஸ்கள் RNF43/ZNRF3 ஐ அடக்குவதன் மூலம் LGR4/5/6 ஏற்பிகள் வழியாக Wnt சிக்னலை மேம்படுத்துகின்றன, இதன் மூலம் சவ்வில் Wnt ஏற்பிகளை "பாதுகாக்கின்றன"; RSPO LGR-சார்ந்த மற்றும் மாற்று சமிக்ஞை பெருக்க வழிமுறைகளைக் கொண்டிருப்பதாக விவரிக்கப்பட்டுள்ளது. இது RSPO நம்பிக்கைக்குரிய ஆன்கோஜெனிக் மாடுலேட்டர்களை உருவாக்குகிறது.
• புரோஸ்டேட்டில், "கோர் Wnt" பிறழ்வுகள் அரிதானவை, இது பைபாஸ் பாதைகள் செயல்படுகின்றன என்பதைக் குறிக்கிறது. புரோஸ்டேட் புற்றுநோயில் நேரடி CTNNB1 (β-catenin) பிறழ்வுகள் வரலாற்று ரீதியாக ~5% கட்டிகளில் மட்டுமே கண்டறியப்பட்டுள்ளன; APC மாற்றங்களும் ஆதிக்கம் செலுத்துவதில்லை. எனவே கிளாசிக்கல் பிறழ்வுகள் இல்லாமல் பாதையை செயல்படுத்தக்கூடிய Wnt "துணை நிரல்களில்" ஆர்வம் - RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 போன்றவை.
• மருத்துவ சூழல்: ஆண்ட்ரோஜன் சார்புநிலையைத் தவிர்ப்பது. தற்போதைய சிகிச்சை ஆண்ட்ரோஜன் ஏற்பி (AR) முற்றுகையை அடிப்படையாகக் கொண்டது, ஆனால் சிகிச்சை அழுத்தத்தின் கீழ் சில கட்டிகள் AR-சார்பற்ற பினோடைப்களுக்கு (இரட்டை-எதிர்மறை புரோஸ்டேட் புற்றுநோய், DNPC உட்பட) மாறுகின்றன. DNPC Wnt/β-catenin, HGF/MET மற்றும் FGF/MAPK நோக்கி மாற்றங்களால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது - இது மெட்டாஸ்டாஸிஸ் மற்றும் எதிர்ப்புடன் தொடர்புடையது.
• RSPO2 ஏன் முக்கிய பிரச்சனையாக உள்ளது: மெட்டாஸ்டேடிக் புரோஸ்டேட் புற்றுநோயின் பெரிய குழுக்களின் புதிய பகுப்பாய்வுகள் RSPO குடும்பத்தை நேரடியாக ஒப்பிட்டுப் பார்த்துள்ளன. மற்ற RSPOகள் மற்றும் சில Wnt முனைகளை விட RSPO2 மாற்றங்கள் மிகவும் பொதுவானவை என்றும், அவை மிகவும் தீவிரமான போக்கோடு தொடர்புடையவை என்றும் - RSPO2 ஐ முன்னேற்றத்திற்கான வேட்பாளராக ஆக்குகிறது என்றும் தெரியவந்துள்ளது. இந்த கண்டுபிடிப்புகள் அசல் Oncotarget ஆய்வறிக்கையில் கோடிட்டுக் காட்டப்பட்டுள்ளன மற்றும் News-Medical இல் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன.
• சிகிச்சை தாக்கங்கள் மற்றும் துறையின் வரம்புகள். Wnt/RSPO ஐ குறிவைக்கும் யோசனை கவர்ச்சிகரமானதாகத் தெரிகிறது (எ.கா. WNT974/LGK974 போன்ற PORCN தடுப்பான்கள் அல்லது Frizzled க்கு எதிரான ஆன்டிபாடிகள்), ஆனால் மருத்துவ பரிசோதனைகள் பெரும்பாலும் நச்சுத்தன்மை (எலும்பு நிகழ்வுகள் உட்பட) மற்றும் குறுகிய சிகிச்சை சாளரங்களால் வரையறுக்கப்பட்டுள்ளன - இது RSPO2 போன்ற அதிக "ஸ்பாட்" முனைகளைத் தேட நம்மைத் தள்ளுகிறது.
• மருந்து வடிவமைப்பிற்கான அடிப்படை அடிப்படை. LGR4–RSPO2–ZNRF3 மீதான சமீபத்திய கட்டமைப்புப் பணிகள், வளாகங்கள் எவ்வாறு இணக்கங்களை மறுசீரமைத்து Wnt சமிக்ஞையை வெளியிடுகின்றன என்பதைக் காட்டுகிறது, இது RSPO தொகுதிக்கு எதிரான ஆன்டிபாடிகள்/தடுப்பான்களை வடிவமைப்பதற்கான மூலக்கூறு தடயங்களை வழங்குகிறது.

அவர்கள் என்ன செய்தார்கள்?

விஞ்ஞானிகள் முதன்மை மற்றும் மெட்டாஸ்டேடிக் புரோஸ்டேட் புற்றுநோயின் பெரிய மரபணு குழுக்களை (SU2C-2019 உட்பட) பகுப்பாய்வு செய்து, R-ஸ்பான்டின் குடும்பத்தின் நான்கு உறுப்பினர்களை (RSPO1/2/3/4) Wnt/β-catenin பாதையின் (APC, CTNNB1) முக்கிய கூறுகளுடன் ஒப்பிட்டனர். பின்னர் அவர்கள் ஆய்வக மாதிரிகளில் RSPO2 இன் விளைவை சோதித்தனர்: சமிக்ஞை பாதைகளின் வெளிப்பாடு, பெருக்கம், EMT மார்க்கர் மரபணுக்கள், அத்துடன் பிற R-ஸ்பான்டின்களிலிருந்து RSPO2 புரதத்தின் கட்டமைப்பு வேறுபாடுகள்.

முக்கிய முடிவுகள்

• RSPO2 தான் அடிக்கடி மாற்றப்படும் குடும்ப உறுப்பினர். மெட்டாஸ்டேடிக் புரோஸ்டேட் புற்றுநோயில், RSPO2 பெருக்கம் தோராயமாக 22% SU2C நோயாளிகளில் காணப்பட்டது, இது CTNNB1 மாற்றங்களின் அதிர்வெண்ணை விட அதிகமாகவும் APC ஐ விட ஒப்பிடத்தக்கது/அதிகமாகவும் உள்ளது. ஒட்டுமொத்தமாக, 16 தரவுத்தொகுப்புகளில், RSPO2 தான் அடிக்கடி மாற்றப்படும் குடும்ப உறுப்பினர்.
• மோசமான உயிர்வாழ்வு மற்றும் "தீங்கு விளைவிக்கும்" அம்சங்கள். RSPO2 பெருக்கத்தின் கேரியர்கள் அதிக சாதகமற்ற அளவுருக்கள் (நோய்-/முன்னேற்றம் இல்லாத உயிர்வாழ்வு), அதிக TMB மற்றும் அனூப்ளோயிடி ஆகியவற்றைக் கொண்டிருந்தன; முதன்மைக் கட்டிகளை விட மெட்டாஸ்டேஸ்களில் RSPO2 பெருக்கங்கள் அதிகமாகக் காணப்பட்டன.
• "இடம்பெயர்வு பயன்முறையைத்" தூண்டுகிறது. செல் மாதிரிகளில், RSPO2 இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு EMT பாதையையும், டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளான ZEB1/ZEB2/TWIST1 ஐயும் மேம்படுத்தியது; அதே நிலைமைகளின் கீழ் CTNNB1 இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாட்டுடன் இந்த விளைவு காணப்படவில்லை.
• AR சார்பிலிருந்து மாற்றம். டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக் தரவுகளின்படி, RSPO2 ஆண்ட்ரோஜன் ஏற்பி (AR) செயல்பாடு மற்றும் AR துணை வகைகளின் குறிப்பான்களுடன் எதிர்மறையாக தொடர்புடையது, மேலும், AR ஐ நம்பியிருக்காத மற்றும் பெரும்பாலும் சிகிச்சை எதிர்ப்புடன் தொடர்புடைய "இரட்டை எதிர்மறை" துணை வகையின் (DNPC) சிறப்பியல்பு சமிக்ஞை மற்றும் காரணிகளுடன் நேர்மறையாக தொடர்புடையது.

இது ஏன் முக்கியமானது?

மெட்டாஸ்டேடிக் புரோஸ்டேட் புற்றுநோய் சிகிச்சை பல தசாப்தங்களாக ஆண்ட்ரோஜன் ஏற்பி முற்றுகையைச் சுற்றி கட்டமைக்கப்பட்டுள்ளது. ஆனால் சில கட்டிகள் AR-சார்பற்ற நடத்தையை (DNPC உட்பட) உருவாக்குகின்றன, அங்கு மாற்று பாதைகள் (FGF/MAPK, Wnt, முதலியன) முன்னணிப் பங்கை வகிக்கின்றன - இவை நிலையான ஆன்டிஆண்ட்ரோஜன்களுக்கு மோசமாக பதிலளிக்கும் நிகழ்வுகள். புதிய ஆய்வு இந்த மாற்றத்தின் சாத்தியமான இயக்கிகளின் பட்டியலில் RSPO2 ஐச் சேர்க்கிறது மற்றும் சில நோயாளிகளில் இந்த நோய் ஏன் அதிக இடம்பெயர்வு மற்றும் சிகிச்சைக்கு எதிர்ப்புத் திறன் கொண்டது என்பதை விளக்குகிறது.

ஒரு சிறிய சூழல்: RSPO என்றால் என்ன

R-ஸ்பான்டின் புரதங்கள் (RSPO1–4) Wnt பாதையின் சுரக்கும் மாடுலேட்டர்கள்: LGR4/5/6 ஏற்பிகள் மற்றும் ZNRF3/RNF43 லிகேஸ்கள் வழியாக, அவை சவ்வில் Wnt ஏற்பிகளின் கிடைக்கும் தன்மையை மேம்படுத்துகின்றன, இதன் மூலம் β-கேட்டனின் சமிக்ஞையை ஆற்றுகின்றன. RSPO2/RSPO3 மிகவும் செயலில் இருப்பதாகக் கருதப்படுகிறது மற்றும் கிளாசிக்கல் LGR-சார்ந்த பொறிமுறைக்கு வெளியே கூட வேலை செய்ய முடியும். புற்றுநோயியல் துறையில், RSPO மறுசீரமைப்புகள் மற்றும் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு பல கட்டி வகைகளில் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன.

இது நோயாளிகளுக்கு என்ன கொடுக்க முடியும்?

• புதிய இலக்கு. RSPO2 என்பது சுரக்கும் புரதம்; ஆன்டிபாடிகள் அல்லது ஒத்த மருந்துகளைத் தடுப்பது RSPO2-சார்ந்த கட்டிகளை அடக்குவதற்கு பயனுள்ளதாக இருக்கும் என்றும், Wnt-இலக்கு அணுகுமுறைகளை பூர்த்தி செய்ய/மாற்றக்கூடும் என்றும் ஆசிரியர்கள் வெளிப்படையாகக் கூறுகின்றனர், அவை இன்னும் குறைவாகவே உள்ளன.
• அடுக்குப்படுத்தல் உயிரியக்கவியல். RSPO2 பெருக்கம்/அதிகப்படியானது AR-சார்பற்ற போக்கின் ஆபத்தில் உள்ள நோயாளிகளை அடையாளம் காண உதவும், அவர்களில் மாற்று சேர்க்கைகள் மற்றும் நெருக்கமான கண்காணிப்பு முன்கூட்டியே பரிசீலிக்கப்பட வேண்டும். இதற்கு மருத்துவ சரிபார்ப்பு தேவைப்படுகிறது.

கட்டுப்பாடுகள்

இது பெரும்பாலும் பெரிய குழுக்களில் சங்க பகுப்பாய்வு மற்றும் இன் விட்ரோ பரிசோதனைகள் ஆகும். இந்த வேலை இன்னும் மருத்துவ ரீதியாக சோதிக்கப்பட வேண்டும்: RSPO2 ஒடுக்கம் உண்மையில் எந்த அளவிற்கு உயிர்வாழ்வை மேம்படுத்துகிறது மற்றும் மனிதர்களில் இந்த முனையை எவ்வாறு பாதுகாப்பாக குறிவைப்பது.

ஆதாரங்கள்: ஆன்கோடார்கெட் முதன்மைக் கட்டுரை (ஜூலை 25, 2025 அன்று வெளியிடப்பட்டது) மற்றும் செய்திக் கட்டுரை (ஆகஸ்ட் 11, 2025); புற்றுநோயியலில் RSPO இன் பங்கு பற்றிய மதிப்பாய்வு; AR-சார்புடைய/DNPC புரோஸ்டேட் புற்றுநோயின் துணை வகை பற்றிய பொருட்கள். https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758