புதிய பிறழ்வுகள் அல்ல, ஆனால் பழையவற்றை வலுப்படுத்துதல்: வெளிப்புற புற்றுநோய்கள் புற்றுநோயை எவ்வாறு துரிதப்படுத்துகின்றன

மினசோட்டா பல்கலைக்கழகம் மற்றும் தேசிய புற்றுநோய் நிறுவனம் (NCI) விஞ்ஞானிகள் செல் ரிப்போர்ட்ஸில் ஒரு விரிவான பகுப்பாய்வை வெளியிட்டுள்ளனர், இது பொதுவான புற்றுநோய்களின் வெளிப்பாடு தனித்துவமான பிறழ்வு கையொப்பங்களை உருவாக்காது, மாறாக வயது தொடர்பான டீமினேஷன் மற்றும் APOBEC செயல்பாடு போன்ற ஏற்கனவே உள்ள எண்டோஜெனஸ் பிறழ்வு குவிப்பு செயல்முறைகளை மேம்படுத்துகிறது என்பதைக் காட்டுகிறது.

இது ஏன் முக்கியமானது?

இதுவரை, ஒவ்வொரு புற்றுநோய்க் காரணியும் டிஎன்ஏவில் அதன் சொந்த பிறழ்வு "கைரேகையை" விட்டுச்செல்கிறது, இதனால் கட்டி வளர்ச்சியில் அதன் பங்களிப்பைக் கண்டறிய முடியும் என்று நம்பப்பட்டது. இந்த வேலை வேறுபட்ட பார்வையை வழங்குகிறது: பல சுற்றுச்சூழல் மாசுபடுத்திகள் மற்றும் இரசாயன முகவர்கள், புதிய "கையொப்பங்களை" உருவாக்குவதற்குப் பதிலாக, மனித செல்களில் ஏற்கனவே இயங்கும் பின்னணி வழிமுறைகளை துரிதப்படுத்துகின்றன.

தரவு மற்றும் வழிமுறை

• மாதிரிகள்: ஆவணப்படுத்தப்பட்ட வெளிப்புற வெளிப்பாடுகளைக் கொண்ட நோயாளிகளிடமிருந்து 1,200 க்கும் மேற்பட்ட நுரையீரல், கல்லீரல் மற்றும் தோல் கட்டிகள்:
  • புகைபிடித்தல் (பென்சோபைரீன் மற்றும் பிற PAHகள்)
  • பிளாஸ்டிக்குடன் தொழில் தொடர்பு (பாஸ்ஜீன்)
  • அதிக அளவு காற்று மாசுபாடு (PM2.5 துகள்கள்)
• வரிசைமுறை: குறைந்த அதிர்வெண் கொண்ட சோமாடிக் பிறழ்வுகளை நம்பகமான முறையில் கண்டறிவதற்கான ஆழமான எக்ஸோம் வரிசைமுறை (>200×).
• கையொப்ப பகுப்பாய்வு: 60 நியமன COSMIC கையொப்பங்களை (SBS1–SBS60) கணக்கில் எடுத்துக்கொண்டு பிறழ்வு நிறமாலையின் டிகன்வல்யூஷன், அத்துடன் பிரதிபலிப்பு அழுத்தம் மற்றும் ஆக்ஸிஜனேற்ற சேதத்தின் செயல்பாட்டை மதிப்பீடு செய்தல்.

முக்கிய கண்டுபிடிப்புகள்

1. வெளிப்புற முகவர்களிடமிருந்து புதிய கையொப்பங்கள் எதுவும் இல்லை. பென்சோபைரீன், பாஸ்ஜீன் அல்லது நுண்ணிய துகள்கள் எதுவும் தனித்துவமான பிறழ்வு சுயவிவரங்களின் தோற்றத்துடன் தொடர்புடையதாக இல்லை.

2. பின்னணி செயல்முறைகளின் மேம்பாடு. அதற்கு பதிலாக, அனைத்து குழுக்களிலும் மூன்று எண்டோஜெனஸ் கையொப்பங்களின் பங்களிப்பில் 2 மடங்கு அதிகரிப்பு காணப்பட்டது:

   • SBS1 என்பது 5-மெத்தில்சைட்டோசைனை தைமினாக தன்னிச்சையாக டீமினேஷன் செய்வதாகும், இது வயதுக்கு ஏற்ப குவிகிறது.

   • SBS5 என்பது அறியப்படாத உயிர்வேதியியல் பொறிமுறையுடன் கூடிய வயதானதன் கடிகார கையொப்பமாகும்.

   • APOBEC (SBS2/SBS13) - APOBEC குடும்ப நொதிகளால் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படும் சைட்டோசின் எடிட்டிங்.

3. மருந்தளவு-பதில்: நீண்ட மற்றும் அதிக தீவிரமான வெளிப்பாடு உள்ள நோயாளிகளில் (20 ஆண்டுகளுக்கும் மேலாக புகைபிடித்தல் அல்லது பிளாஸ்டிக் உற்பத்தி ஆலைகளில் பல ஆண்டுகள் பணி), இந்த கையொப்பங்களின் பங்களிப்பு நேரியல் முறையில் அதிகரித்தது (தொடர்பு குணகம் r = 0.68, ப < 0.001).

4. நோயெதிர்ப்பு சூழல்: அதிகரித்த APOBEC செயல்பாடு, புதிய நியோஆன்டிஜென்களின் தோற்றம் மற்றும் சைட்டோடாக்ஸிக் CD8⁺ T செல்களின் அதிகரித்த ஊடுருவலுடன் தொடர்புடையது, இது நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சைக்கு கட்டிகளின் உணர்திறனை அதிகரிக்கக்கூடும்.

முடிவுகளின் விளக்கம்

"எங்கள் ஆராய்ச்சி முன்னுதாரணத்தை மாற்றுவதாகும்: புற்றுநோய் ஊக்கிகள் வெளிப்புற பிறழ்வுகளை உருவாக்குவதன் மூலம் அல்ல, மாறாக உயிரணுக்களில் இருக்கும் பிறழ்வு 'வழிமுறைகளை' துரிதப்படுத்துவதன் மூலம் செயல்படுகின்றன," என்று டாக்டர் மாண்டி ஸ்மித் (NCI) விளக்குகிறார். அவரது கூற்றுப்படி, இது தடுப்பு மற்றும் சிகிச்சைக்கான புதிய வாய்ப்புகளைத் திறக்கிறது - நேரடி டிஎன்ஏ-சேதப்படுத்தும் சுமையைக் குறைக்க மட்டுமல்லாமல், வயதான மற்றும் மன அழுத்தத்துடன் தொடர்புடைய பின்னணி பிறழ்வு செயல்முறைகளை மெதுவாக்கவும் நாம் பாடுபட வேண்டும்.

மருத்துவ மற்றும் தொற்றுநோயியல் கண்டுபிடிப்புகள்

• தடுப்பு. பின்னணி பிறழ்வுகளின் அதிகரிப்பு என்பது ஒரு குறிப்பிட்ட முகவரிடமிருந்து பாதுகாப்பது மட்டுமல்லாமல், பொதுவாக செல்லுலார் அழுத்தத்தைக் குறைப்பதும் முக்கியம் என்பதைக் குறிக்கிறது - ஆக்ஸிஜனேற்ற சிகிச்சை, வாழ்க்கை முறை திருத்தம், நாள்பட்ட அழற்சியைக் குறைத்தல்.
• வெளிப்பாடு உயிரிக்குறி: SBS1/SBS5/APOBEC பங்களிப்புகளின் அளவைப் பயன்படுத்தி, ஒட்டுமொத்த "பிறழ்வு சுமை" மற்றும் நச்சுப் பொருட்களுக்கு வெளிப்பட்ட வரலாற்றை மதிப்பிடலாம்.
• சிகிச்சை இலக்குகள்: டிஎன்ஏ மெத்திலேஷனை நிலைப்படுத்தும் APOBEC தடுப்பான்கள் அல்லது மருந்துகள் பிறழ்வுகள் குவிவதை மெதுவாக்கும் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையின் விளைவை அதிகரிக்கக்கூடும்.

மேலும் ஆராய்ச்சிக்கான வாய்ப்புகள்

• இன் விட்ரோ தலைமுறை: பல்வேறு புற்றுநோய் காரணிகள் APOBEC மரபணு வெளிப்பாடு மற்றும் செல்லுலார் டீஹைட்ரோஜினேஸ் செயல்பாட்டை எவ்வாறு மாற்றியமைக்கின்றன என்பதை ஆய்வு செய்தல்.
• மருத்துவ குழுக்கள்: காற்று மாசுபாடு, உணவுமுறை மற்றும் புகைபிடித்தல் வரலாறு ஆகியவற்றின் வெவ்வேறு நிலைகளைக் கொண்ட மக்கள்தொகையில் பிறழ்வு முடுக்கிகளின் சரிபார்ப்பு.
• கூட்டு தலையீடுகள்: வெளிப்பாடு குறைப்பு, ஆக்ஸிஜனேற்ற பாதுகாப்பு மற்றும் செயலில் உள்ள பிறழ்வு கையொப்பங்களின் பண்பேற்றம் ஆகியவற்றை இணைக்கும் உத்திகளை உருவாக்குதல்.

கலந்துரையாடலில், ஆசிரியர்கள் பின்வரும் முக்கிய விஷயங்களை முன்னிலைப்படுத்துகிறார்கள்:

• "எங்கள் தரவு, வெளிப்புற முகவர்களிடமிருந்து 'புதிய' பிறழ்வு
  கையொப்பங்களைக் கண்டுபிடிப்பதற்குப் பதிலாக, புற்றுநோய் ஊக்கிகள் ஏற்கனவே இருக்கும் பிறழ்வு குவிப்பு பின்னணி செயல்முறைகளை துரிதப்படுத்துகின்றன என்பதைக் காட்டுகின்றன," என்று டாக்டர் மாண்டி ஸ்மித் (NCI) குறிப்பிடுகிறார்.

• தடுப்பு மற்றும் சிகிச்சையில் தாக்கம்
  "இதன் பொருள், நச்சுகளின் வெளிப்பாட்டைக் குறைப்பதோடு மட்டுமல்லாமல், எண்டோஜெனஸ் பிறழ்வு வழிமுறைகளை மெதுவாக்கும் அணுகுமுறைகளை நாம் உருவாக்க வேண்டும் - எடுத்துக்காட்டாக, ஆக்ஸிஜனேற்ற பாதுகாப்பு அல்லது APOBEC தடுப்பான்கள் மூலம்," என்று இணை ஆசிரியர் பேராசிரியர் ஜான் எட்வர்ட்ஸ் (மினசோட்டா பல்கலைக்கழகம்) கூறுகிறார்.

• நோயெதிர்ப்பு பார்வைகள்
  “APOBEC செயல்பாடு அதிகரிப்பதால் புதிய நியோஆன்டிஜென்கள் உருவாகின்றன மற்றும் CD8⁺ T செல்களின் ஊடுருவல் அதிகரிக்கிறது, இது இந்தக் கட்டிகளை நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சைக்கு அதிக உணர்திறன் கொண்டதாக மாற்றக்கூடும்” என்று NCI இன் சாரா லீ, MD கூறினார்.

இந்த ஆய்வு, வரிசைமுறை மற்றும் பிறழ்வு கையொப்ப பகுப்பாய்வு முறைகள், பரம்பரை மரபியலை மட்டுமல்லாமல், புற்றுநோய்க்கு எதிரான போராட்டத்தில் புதிய திசைகளைத் திறக்கும் எண்டோஜெனஸ் பிறழ்வு செயல்முறைகளின் முடுக்கத்தில் சுற்றுச்சூழல் செல்வாக்கையும் புரிந்துகொள்வதற்கான ஒரு சக்திவாய்ந்த கருவியாக மாறி வருவதை நிரூபிக்கிறது.