புற்றுநோய்க்கான இரட்டை வலி: மாங்கனீசு மன அழுத்த உணரியை மிகைப்படுத்தி கட்டிகளைக் கொல்லும்.

பேராசிரியர் வாங் லிகுன் தலைமையிலான சீன அறிவியல் அகாடமி (CAS), மினசோட்டா பல்கலைக்கழகம் மற்றும் அமெரிக்க தேசிய புற்றுநோய் நிறுவனம் (NCI) ஆகியவற்றின் உயிரி இயற்பியல் நிறுவன விஞ்ஞானிகள், iScience இல் ஒரு ஆய்வை வெளியிட்டனர், இது டைவலன்ட் மாங்கனீசு அயனிகள் (Mn²⁺) ER அழுத்த உணரி IRE1α ஐ அதிகமாகச் செயல்படுத்துவதன் மூலமும், RIDD மற்றும் JNK பாதைகள் வழியாக அப்போப்டோசிஸைத் தூண்டுவதன் மூலமும் "புற்றுநோய் செல்களை சுய அழிவுக்குத் தள்ளும்" என்பதை நிரூபிக்கிறது.

பின்னணி: UPR மற்றும் IRE1α இன் பங்கு

1. புரத தரக் கட்டுப்பாடு. தவறாக மடிக்கப்பட்ட புரதங்கள் செல்களின் எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலத்திற்குள் (ER) குவிந்து, IRE1α, PERK மற்றும் ATF6 ஆகிய மூன்று உணரிகள் வழியாக "ER அழுத்த மறுமொழியை" (UPR) தூண்டுகின்றன.

2. IRE1α இன் இரட்டை இயல்பு.

• தகவமைப்பு செயல்படுத்தல்: மிதமான ER அழுத்தம் XBP1 பிளவுபடுதலைத் தூண்டுகிறது → ஹோமியோஸ்டாசிஸின் மறுசீரமைப்பு.
• முனைய பதில்: கடுமையான அல்லது நீடித்த அழுத்தத்தின் கீழ், IRE1α XBP1 கிளையை செயலிழக்கச் செய்து, அதற்கு பதிலாக RIDD- (ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட IRE1α-சார்பு சிதைவு) மற்றும் JNK-மத்தியஸ்த அடுக்குகள் → அப்போப்டோசிஸைத் தூண்டுகிறது.

இந்த இரட்டைத்தன்மை நீண்ட காலமாக புற்றுநோயியல் நிபுணர்களைக் கவர்ந்துள்ளது, ஆனால் கட்டியின் தகவமைப்பு பாதுகாப்புகளை பலவீனப்படுத்த IRE1α ஐ அடக்குவதே தற்போதைய யோசனையாக இருந்து வருகிறது. புதிய ஆய்வு எதிர் அணுகுமுறையை பரிந்துரைக்கிறது: IRE1α ஐ மிகைப்படுத்துதல்.

பரிசோதனை நெறிமுறை மற்றும் முக்கிய முறைகள்

1. செல் வளர்ப்பு:

   • மார்பகப் புற்றுநோய் (MCF-7), ஹெபடோசெல்லுலர் கார்சினோமா (HepG2) மற்றும் இயல்பான கட்டுப்பாட்டு செல் கோடுகள் (HEK293).

   • 24–48 மணிநேரத்திற்கு MnCl₂ (0–200 µM) சேர்ப்பது.

2. IRE1α செயல்படுத்தலின் உயிர்வேதியியல் சரிபார்ப்பு:

   • IRE1α பாஸ்போரிலேஷன் (வெஸ்டர்ன் ப்ளாட்) அளவைச் சார்ந்து 50–100 µM Mn²⁺ இல் அதிகரித்தது.

   • RNase செயல்பாடு (RIDD): இலக்கு mRNA களின் சிதைவு (Blos1, Sparc) qPCR ஆல் அளவிடப்பட்டது.

   • JNK பாதை: p-JNK மற்றும் அதன் அடி மூலக்கூறுகளின் (c-Jun) அளவுகள் 2-3 மடங்கு அதிகரித்தன.

3. XBP1s இணைப்பு:

   • RT-PCR சோதனையில் Mn²⁺ XBP1s ஸ்ப்ளைஸ் மாறுபாட்டின் அளவை அதிகரிக்காது, அதாவது இது குறிப்பாக UPR இன் முனையக் கிளையை ஓவர்லோட் செய்கிறது என்பதைக் காட்டுகிறது.

4. அப்போப்டொசிஸ் மற்றும் செல் உயிர்வாழ்வு:

   • 100 µM Mn²⁺ உடன் 48 மணிநேர சிகிச்சைக்குப் பிறகு ஃப்ளோ-சைட்டோமெட்ரி (அனெக்சின் V/PI) 60% வரை அப்போப்டோடிக் செல்களைக் காட்டியது;

   • MTT பகுப்பாய்வு, அதே அளவைப் பயன்படுத்தும்போது புற்றுநோய் வகைகளில் 30% வரை நம்பகத்தன்மை குறைவதை உறுதிப்படுத்தியது, அதே நேரத்தில் சாதாரண செல்கள் 80% உயிர்வாழ்வைத் தக்கவைத்துக் கொண்டன.

5. மூலக்கூறு கட்டுப்பாடு:

   • IRE1α (CRISPR–Cas9) இன் மரபணு நாக் அவுட் Mn²⁺ சைட்டோடாக்சிசிட்டியை முற்றிலுமாக ஒழித்து, IRE1α சார்புநிலையை நிரூபித்தது.

   • சிறிய மூலக்கூறு JNK தடுப்பான்களின் (SP600125) நிர்வாகம் அப்போப்டோசிஸை தோராயமாக 50% குறைத்தது, இது இந்தப் பிரிவின் ஈடுபாட்டைக் குறிக்கிறது.

முன் மருத்துவ இன் விவோ மாதிரிகள்

1. மார்பகப் புற்றுநோயின் எலி மாதிரி:

   • வாரத்திற்கு இரண்டு முறை 3 வாரங்களுக்கு MnCl₂ (1 mM, 20 µL) கட்டியினுள் செலுத்துதல்.

   • கட்டி வளர்ச்சி: 80% க்கும் மேற்பட்ட நிகழ்வுகளில், கட்டிகள் சுருங்கின அல்லது நிலைப்படுத்தப்பட்டன; கட்டுப்பாடுகள் தொடர்ந்து முன்னேறின.

2. நச்சுத்தன்மை மற்றும் பாதுகாப்பு:

   • இரத்த உயிர்வேதியியல் (ALT, AST, கிரியேட்டினின்) சாதாரண வரம்புகளுக்குள் இருந்தது.

   • கண்டறியப்பட்ட சேதம் இல்லாமல் உறுப்புகளின் (கல்லீரல், சிறுநீரகங்கள், இதயம்) ஹிஸ்டாலஜி.

3. அப்போப்டோடிக் குறிப்பான்களின் வெளிப்பாடு:

   • கட்டி உள்ள இடங்களில் காஸ்பேஸ்-3 மற்றும் TUNEL-நேர்மறை செல்களின் செயல்பாடு அதிகரித்தது.

பொருள் மற்றும் வாய்ப்புகள்

"Mn²⁺ உடன் IRE1α இன் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட அதிகப்படியான செயல்பாடு கட்டி செல்களில் UPR நெறிமுறையை மாற்றியமைக்கிறது, அப்போப்டொசிஸை முன்னுரிமைப்படுத்துகிறது என்பதை நாங்கள் முதன்முறையாகக் காட்டியுள்ளோம்," என்று பேராசிரியர் வாங் லிகுன் விளக்குகிறார். "இது புற்றுநோய் சிகிச்சையின் ஒரு புதிய கிளையைத் திறக்கிறது, அங்கு பாதுகாப்பு பாதைகளை அடக்குவதற்குப் பதிலாக, அவற்றை 'ஓவர்லோட்' செய்கிறோம்."

• மாறுபட்ட முகவர் மற்றும் புற்றுநோய் சிகிச்சை? மாங்கனீசு ஏற்கனவே எம்ஆர்ஐ மாறுபட்ட முகவர்களில் பயன்படுத்தப்படுகிறது, இது சிகிச்சையின் விரைவான மொழிபெயர்ப்பை எளிதாக்கக்கூடும்.
• Mn²⁺ நன்கொடையாளர்களின் வளர்ச்சி: கட்டிக்கு குறிப்பாக Mn²⁺ ஐ வழங்கும் இலக்கு நானோ டோனர்கள், முறையான வெளிப்பாட்டைக் குறைக்கின்றன.
• நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையுடன் இணைந்து: மேம்படுத்தப்பட்ட அப்போப்டோசிஸ் நியோஆன்டிஜென் உற்பத்தியை அதிகரிக்கலாம் மற்றும் சோதனைச் சாவடி தடுப்பான்களுக்கு எதிர்வினையை மேம்படுத்தலாம்.

ஆசிரியர்கள் பல முக்கிய விஷயங்களை வலியுறுத்துகின்றனர்:

• " UPR சிகிச்சைக்கான ஒரு புதிய முன்னுதாரணம்
  " UPR சென்சார் IRE1α ஐ அடக்குவதற்குப் பதிலாக, அதை அதிகமாகச் செயல்படுத்துவதன் மூலம் கட்டி எதிர்ப்பு விளைவை அடைய முடியும் என்பதை நாங்கள் காட்டியுள்ளோம்," என்கிறார் பேராசிரியர் வாங் லிகுன் (CAS). "இது 'அதிக சுமை' ER அழுத்தத்தை அடிப்படையாகக் கொண்ட புற்றுநோய் சிகிச்சைக்கான ஒரு புதிய உத்தியைத் திறக்கிறது."

• 
  "Mn²⁺ தகவமைப்பு XBP1s பாதையை செயல்படுத்தாமல் IRE1α இன் RIDD மற்றும் JNK கிளைகளைத் தேர்ந்தெடுத்துத் தூண்டுகிறது" என்ற பொறிமுறையின் தனித்தன்மை, டாக்டர் லி சாங் (NCI) குறிப்பிடுகிறார். "இந்த 'சார்புடைய' பதில் சாதாரண செல்களில் குறைந்தபட்ச தாக்கத்துடன் கட்டி செல்களின் அப்போப்டோசிஸை உறுதி செய்கிறது."

• மருத்துவ மொழிபெயர்ப்புக்கான வாய்ப்புகள்
  "MRI-யில் மாங்கனீசு ஏற்கனவே ஒரு மாறுபட்ட முகவராகப் பயன்படுத்தப்படுவதால், Mn²⁺ நன்கொடையாளர்களை மருத்துவமனைக்கு விரைவாக மாற்றியமைக்க எங்களுக்கு எல்லா வாய்ப்புகளும் உள்ளன," என்று பேராசிரியர் சாரா லீ (மினசோட்டா) கருத்து தெரிவிக்கிறார். "அடுத்த படி கட்டிக்கு இலக்கு விநியோக அமைப்புகளை உருவாக்குவதாகும்."

• கூட்டு சிகிச்சைக்கான சாத்தியம்
  "IRE1α இன் அதிகப்படியான செயல்பாடு நியோஆன்டிஜென் உற்பத்தியை மேம்படுத்தலாம் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சைக்கான பதிலை மேம்படுத்தலாம்" என்று டாக்டர் தனகா (CAS) கூறுகிறார். "செக்பாயிண்ட் இன்ஹிபிட்டர்களுடன் Mn²⁺ இன் கலவையானது ஒரு ஒருங்கிணைந்த விளைவை உறுதியளிக்கிறது."

• பாதுகாப்பு மற்றும் தேர்ந்தெடுப்புத்திறன்
  "எங்கள் முன் மருத்துவ மாதிரிகளில், Mn²⁺ சாதாரண திசுக்களுக்கு சேதத்தை ஏற்படுத்தவில்லை அல்லது முறையான நச்சுத்தன்மையை அதிகரிக்கவில்லை" என்று டாக்டர் மார்டினெஸ் (மின்.) குறிப்பிடுகிறார். "மருத்துவ பரிசோதனைகளுக்குச் செல்வதற்கு இது மிகவும் முக்கியமானது."

இந்த ஆய்வு, செல்லுலார் அழுத்த பதிலைக் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட முறையில் செயல்படுத்துவதன் மூலம் புற்றுநோய் சிகிச்சைக்கு ஒரு புதிய போக்கை அமைக்கிறது மற்றும் புற்றுநோய் செல் உயிர்வாழும் வழிமுறைகளை அதிக சுமையைச் சுமக்கும் திறன் கொண்ட ஒரு கட்டி எதிர்ப்பு முகவராக மாங்கனீஸை அறிமுகப்படுத்துகிறது.