புற்றுநோய் உருவாகுவதற்கு முன்பு கணைய செல்களில் டிமென்ஷியா போன்ற புரதம் குவிவது கண்டறியப்பட்டது

CRUK ஸ்காட்லாந்து மையத்தைச் சேர்ந்த விஞ்ஞானிகள், புற்றுநோய்க்கு முந்தைய கணைய செல்கள்... அவை நியூரோடிஜெனரேஷனால் பாதிக்கப்படுவது போல நடந்து கொள்கின்றன என்பதைக் காட்டியுள்ளனர். எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் "சுத்தப்படுத்தும்" அமைப்பு (ER ஃபாஜி, ஒரு சிறப்பு வகை ஆட்டோஃபேஜி) உடைந்து, மோசமாக மடிந்த புரதங்கள் குவிந்து, திரட்டுகள் தோன்றும் - அல்சைமர் நோய் மற்றும் டிமென்ஷியாவிலிருந்து நன்கு தெரிந்த படம். KRAS பிறழ்வுடன் சேர்ந்து, புரோட்டியோஸ்டாசிஸைப் பராமரிப்பதில் உள்ள இந்தக் குறைபாடுகள்தான், எபிதீலியல் செல்களை அவற்றின் நிலையை மாற்றவும், ஆரம்பகால ஆன்கோஜெனீசிஸ் திட்டத்தை செயல்படுத்தவும் தள்ளுகின்றன. இந்தப் படைப்பு ஆகஸ்ட் 15, 2025 அன்று டெவலப்மென்டல் செல் இல் வெளியிடப்பட்டது.

கணையப் புற்றுநோய் சிகிச்சையளிப்பது மிகவும் கடினமான ஒன்றாகத் தொடர்கிறது: இது பெரும்பாலும் தாமதமாகக் கண்டறியப்படுகிறது, மேலும் சில பயனுள்ள ஆரம்பகால தலையீடுகள் மட்டுமே உள்ளன. ஒரு புதிய ஆய்வு, ஆரம்பகால செல்லுலார் புரதத் தரத் தோல்விகளுடன் "மரபணு" படத்தில் சேர்க்கிறது. ஆசிரியர்கள் "டிமென்ஷியா போன்ற" நடத்தையை குறிப்பாக முன்கூட்டிய மக்கள்தொகையில், முதலில் எலிகளில் கண்டனர், பின்னர் மனித கணைய மாதிரிகளில் இதேபோன்ற புரதக் குவிப்புகளைக் குறிப்பிட்டனர். இது ஒரு பொதுவான பொறிமுறையைக் குறிக்கிறது: ER ஃபாகி தொய்வு ஏற்படும் போது, செல் புரதக் குப்பைகளில் மூழ்கி, ஒரு மெட்டாபிளாஸ்டிக் நிலைக்கு எளிதாக "மாறுகிறது", இதிலிருந்து முன்கூட்டிய புண்கள் ஒரு கல்லால் எறியக்கூடிய தூரத்தில் உள்ளன.

பின்னணி

கணைய புற்றுநோய் மிகவும் "அமைதியான" மற்றும் கொடிய கட்டிகளில் ஒன்றாக உள்ளது: இது பெரும்பாலும் தாமதமாகக் கண்டறியப்படுகிறது, மேலும் ஆரம்பகால, நம்பகமான உயிரியல் குறிகாட்டிகள் எதுவும் இல்லை. அதே நேரத்தில், பெரும்பாலான கணைய அடினோகார்சினோமாக்கள் எக்ஸோகிரைன் எபிட்டிலியத்தில் ஒரு ஆன்கோஜெனிக் KRAS பிறழ்வுடன் தொடங்குகின்றன. இந்தப் பாதையில் முதல் படி அசினார்-டக்டல் மெட்டாபிளாசியா (ADM): அதிக சுரக்கும் அசினார் செல்கள் அவற்றின் "தொழிலை" இழந்து, குழாய் அம்சங்களைப் பெற்று, மேலும் பிளாஸ்டிக் மற்றும் மேலும் மரபணு மற்றும் சுற்றுச்சூழல் அதிர்ச்சிகளுக்கு ஆளாகின்றன. இந்த நிலையில் ஏற்படும் மாற்றத்திற்கு செல்லை சரியாக "தள்ளுவது" எது என்பது ஒரு திறந்த கேள்வி, ஆரம்பகால தலையீட்டின் சாளரங்களைக் கண்டறிவதற்கு முக்கியமானது.

எக்ஸோக்ரைன் கணையம் ஒரு நொதி தொழிற்சாலை. அதன் செல்கள் அவற்றின் செயற்கை திறனின் வரம்பில் இயங்குகின்றன, எனவே அவற்றின் உயிர்வாழ்வு புரத அசெம்பிளி மற்றும் பயன்பாட்டின் தரத்தைப் பொறுத்தது. இரண்டு ஒன்றோடொன்று இணைக்கப்பட்ட அலகுகள் இதற்குக் காரணமாகின்றன: எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் அழுத்தக் கட்டுப்பாடு (UPR) மற்றும் ஆட்டோஃபேஜி, இது குறைபாடுள்ள கட்டமைப்புகளைப் பயன்படுத்துகிறது மற்றும் கூறுகளை மறுசுழற்சி செய்கிறது. சமீபத்திய ஆண்டுகளில், ER இன் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட ஆட்டோஃபேஜிக்கு கவனம் மாறியுள்ளது - ER ஃபாஜி: ER இன் சேதமடைந்த பகுதிகளை அகற்றுவதற்கான சிறப்பு "சேனல்கள்". ER ஃபாஜி தோல்வியுற்றால், செல்கள் புரோட்டியோடாக்ஸிக் அழுத்தத்தில் மூழ்கிவிடும்: தவறாக மடிக்கப்பட்ட புரதங்கள் மற்றும் அவற்றின் திரட்டுகள் குவிந்துவிடும், அழற்சி சமிக்ஞைகள் தூண்டப்படுகின்றன, மேலும் மரபணு வெளிப்பாடு நிரல்கள் மாறுகின்றன. நியூரோடிஜெனரேட்டிவ் நோய்களிலிருந்து இதேபோன்ற படம் நமக்குத் தெரியும், அங்கு "செல்லுலார் சுத்தம்" இல்லாதது நியூரான்களை பாதிக்கக்கூடியதாக ஆக்குகிறது.

கணையத்தில், இத்தகைய "புரதக் கழிவுகள்" கோட்பாட்டளவில் இரட்டைப் பாத்திரத்தை வகிக்க முடியும். ஒருபுறம், நாள்பட்ட மன அழுத்தம் வீக்கம் மற்றும் திசு சேதத்தை அதிகரிக்கிறது (கணைய அழற்சியுடன் தொடர்புடையது, இது அறியப்பட்ட புற்றுநோய் ஆபத்து காரணி). மறுபுறம், புரோட்டியோடாக்ஸிக் பின்னணி மெட்டாபிளாசியா (ADM) க்கு மாறுவதை எளிதாக்கும் மற்றும் புதிய, புற்றுநோய்க்கு முந்தைய நிலைமைகளை ஒருங்கிணைக்கும், குறிப்பாக ஆன்கோஜெனிக் KRAS இணையாக இயக்கப்பட்டால். ஏற்கனவே உருவாகியுள்ள கட்டியில், தன்னியக்கவியல் பெரும்பாலும் உயிர்வாழ்வதற்கான ஒரு "ஊன்றுகோலாக" மாறும் - மேலும் அதன் தடுப்பு வளர்ச்சியை மெதுவாக்கும். ஆனால் ஆரம்ப கட்டங்களில், தரக் கட்டுப்பாட்டில் உள்ள பற்றாக்குறை, மாறாக, எபிட்டிலியத்தை பாதிக்கப்படக்கூடிய, பிளாஸ்டிக் நிலைக்கு மாற்றும் "தூண்டுதலாக" இருக்கலாம்.

எனவே புதிய படைப்பின் தர்க்கம்: கணையத்தில் KRAS-சார்ந்த ஆன்கோஜெனீசிஸின் ஆரம்ப கட்டத்தைப் பிடித்து, அது ER-ஃபேஜியின் உள்ளூர் (புள்ளியிடப்பட்ட) தோல்வி, திரட்டுகளின் குவிப்பு மற்றும் புரோட்டியோஸ்டாசிஸின் "முறிவு" ஆகியவற்றுடன் தொடங்குகிறதா என்பதைச் சரிபார்க்க - நரம்பியல் உயிரியலில் நீண்ட காலமாக விவாதிக்கப்பட்ட அதே சூழ்நிலை. அப்படியானால், மூன்று நடைமுறை விளைவுகள் உடனடியாகத் தோன்றும்: (1) ஆரம்பகால ஆபத்து பயோமார்க்ஸர்கள் (திசுக்களில் ER-ஃபேஜி மற்றும் புரதத் திரட்டுகளின் குறிப்பான்கள் மற்றும், ஒருவேளை, "திரவ பயாப்ஸியில்"); (2) புரோட்டியோஸ்டாஸிஸ் மற்றும் ஆட்டோஃபேஜியைக் கட்டுப்படுத்தும் பாதைகளில் சாளரம் மற்றும் நிலை சார்ந்த தலையீடு; (3) நியூரோடிஜெனரேட்டிவ் ஆராய்ச்சியிலிருந்து (இலக்குகள், சாயங்கள், சென்சார்கள், மாடுலேட்டர்கள்) கணைய ஆன்கோபிரெவென்ஷனுக்கு கருவிகளை மாற்றுதல்.

ஆராய்ச்சியாளர்கள் சரியாக என்ன செய்தார்கள்?

• எலிகளில் உள்ள கணையத்தின் ஆரோக்கியமான அசிநார் செல்கள், புற்றுநோய்க்கு முந்தைய நிலைகளாக எவ்வாறு உருவாகின்றன என்பதை நாங்கள் கவனித்தோம்.
• ER ஃபாகி மற்றும் புரோட்டியோஸ்டாஸிஸ் அழுத்தத்தின் குறிப்பான்களை நாங்கள் அளந்தோம், மேலும் கலத்தில் புரதத் திரட்டுகள் மற்றும் "டம்ப்கள்" உருவாவதைக் கண்காணித்தோம்.
• இந்த நிகழ்வு மனிதர்களில் மீண்டும் மீண்டும் நிகழ்கிறதா என்பதை அவர்கள் சோதித்தனர்: புற்றுநோய் வளர்ச்சியின் வெவ்வேறு கட்டங்களில் கணையத்தின் திசு மாதிரிகளை அவர்கள் பகுப்பாய்வு செய்தனர்.
• செல் "நிலை மாற்றத்தின்" (அசினார்-டு-டக்டல் மெட்டாபிளாசியா, ADM) உருவவியல், மூலக்கூறு சுயவிவரங்கள் மற்றும் இயக்கவியல் ஆகியவற்றை நாங்கள் இணைத்தோம்.

முக்கிய கண்டுபிடிப்பு: ER ஃபாகியின் ஆரம்ப மற்றும் "ஒட்டு" (ஸ்டோகாஸ்டிக்) தோல்வி என்பது அசிநார் செல்களில் ஆன்கோஜெனிக் க்ராஸின் ஆரம்பகால விளைவுகளில் ஒன்றாகும். ER ஃபாகி மேலும் பலவீனமடையும் மரபணு மாதிரிகளில், க்ராஸ் மற்றும் புரோட்டியோஸ்டாஸிஸ் குறைபாடு ADM மற்றும் அதைத் தொடர்ந்து வரும் முன்கூட்டிய மாற்றங்களை துரிதப்படுத்த ஒன்றாக வேலை செய்கின்றன. இது "பிறழ்வு → கட்டி உடனடியாக" என்பதிலிருந்து "பிறழ்வு + புரத தர குறைபாடு → முன்கூட்டிய பிளாஸ்டிசிட்டி"க்கு கவனத்தை மாற்றுகிறது.

இது ஏன் முக்கியமானது (மற்றும் டிமென்ஷியா ஒப்புமை எவ்வாறு உதவுகிறது)

• நோய்களின் பொதுவான இணைப்பு. புரதத் திரட்டுகளும் புரோட்டியோடாக்ஸிக் மன அழுத்தமும் மூளையைப் பற்றியது மட்டுமல்ல. கணையத்திலும், அதே "ஒழுங்கீனம்" புற்றுநோய்க்கான ஆரம்பகால தூண்டுதலாக இருக்கலாம்.
• புதிய பயன்பாட்டு புள்ளிகள். வெளிப்படையான புண்கள் தோன்றுவதற்கு முன்பு ER-ஃபேஜி "தொய்வு" அடைந்தால், அதன் குறிப்பான்களை திசுக்களில் (பின்னர் - திரவ பயாப்ஸியில்) ஆரம்பகால ஆபத்து உயிரியக்கக் குறிகளாகத் தேடலாம்.
• சிகிச்சை யோசனைகள்: ஆட்டோஃபேஜி மாடுலேட்டர்கள் மற்றும் புரோட்டியோஸ்டாஸிஸ் மறுசீரமைப்பு பாதைகள் சூழல் சார்ந்த இலக்குகளாக மாறக்கூடும் - அனைவருக்கும் அல்ல, ஆனால் ஆரம்ப கட்டத்தில் மற்றும் மரபணு சுயவிவரத்துடன் இணைந்து.

சரியாக என்ன கண்டுபிடிக்கப்பட்டது (கட்டுரையிலிருந்து உண்மைகள்)

• புற்றுநோய்க்கு முந்தைய செல்கள் "சிக்கல் நிறைந்த" புரதங்களின் குவிப்பு மற்றும் அவற்றின் திரட்டலைக் காட்டின - இது நியூரோடிஜெனரேஷனுக்கு ஒத்திருக்கிறது, இது மனித கணைய மாதிரிகளில் உறுதிப்படுத்தப்பட்டது.
• எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலத்தின் குறைபாடுள்ள பகுதிகளை "வெளியேற்றும்" தன்னியக்கவியல் பகுதியான ER ஃபாகி - ஆரம்பகாலத்திலும் செல்களுக்கு இடையில் சீரற்றதாகவும் உடைகிறது.
• KRAS + ER-phagy தோல்வியின் கலவையானது ADM (அசினார்-டு-டக்டல் மெட்டாபிளாசியா) ஐ மேம்படுத்துகிறது - இது புற்றுநோய்க்கு முந்தைய மாற்றங்களுக்கு முந்தைய "இடைநிலை" நிலைக்கு மாறுதல்.
• நாளின் நேரம் மற்றும் காஃபின் அளவுகளின் அடிப்படையில் இங்கு எதுவும் இல்லை - ஆனால் நிகழ்வுகளின் தெளிவான தர்க்கம் உள்ளது: முதலில், செல்லுலார் "சுத்தம்" செயலிழப்பு, பின்னர் புரத "டம்ப்கள்", பின்னர் - எபிட்டிலியத்தின் பிளாஸ்டிசிட்டி.

நீங்கள் இல்லாமல் செய்ய முடியாத விதிமுறைகள்

• தன்னியக்கவியல் - செல்லுக்குள் தேவையற்ற பொருட்களை "பயன்படுத்துதல்"; கட்டுமானத் தொகுதிகள் மற்றும் துப்புரவாளர்களை வழங்குபவர்.
• ER ஃபாகி என்பது சேதமடைந்த எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம், ஒரு புரத தொழிற்சாலையை இலக்காகக் கொண்டு அகற்றுவதாகும்.
• புரோட்டியோஸ்டாஸிஸ் என்பது புரதத்தின் தரம் மற்றும் அளவைப் பராமரிப்பதாகும்; அதன் முறிவு புரோட்டியோடாக்ஸிக் அழுத்தம் மற்றும் திரட்டுகளுக்கு வழிவகுக்கிறது.
• ADM - அசிநார்-டு-டக்டல் மெட்டாபிளாசியா, கணைய செல்களின் அடையாளத்தில் ஏற்படும் மாற்றம்; புற்றுநோய்க்கு முந்தைய நிலையை நோக்கிய ஒரு ஆரம்ப படி.
• KRAS என்பது ஒரு இயக்கி பிறழ்வு, கணையப் புற்றுநோயின் கிட்டத்தட்ட ஒரு "அழைப்பு அட்டை", ஆனால், வேலை காட்டுவது போல், மரபியல் மட்டும் போதாது - செல்லுலார் "சுற்றுச்சூழல்" தோல்விகளும் முக்கியம்.

இது பயிற்சிக்கு என்ன அர்த்தம் தரக்கூடும்

• ஆரம்பகால தலையீட்டு சாளரம்: ER ஃபாகி மற்றும் புரதத் திரட்டுகளின் குறிப்பான்கள் திசு/இரத்தத்தில் கிடைப்பது உறுதிசெய்யப்பட்டால், கண்காணிப்புக் குழுக்களில் ஆரம்பகால ஆபத்து அடுக்கிற்கு இது ஒரு விருப்பமாகும்.
• நரம்பியல் துறையுடன் குறுக்கு அனுபவம். புரதத் திரட்டுகளுடன் கூடிய டிமென்ஷியா மற்றும் நோய்களில் ஆய்வு செய்யப்பட்ட முறைகள் மற்றும் மூலக்கூறு இலக்குகளை கணைய புற்றுநோய் தடுப்புக்கு மாற்றலாம்.
• கண்மூடித்தனமாக ஆட்டோஃபேஜியை "ஆன்" செய்யாதீர்கள். புற்றுநோயில் ஆட்டோஃபேஜிக்கு இரண்டு முகங்கள் உள்ளன: பிற்கால கட்டிகள் சில நேரங்களில் எரிபொருள் மூலமாக அதற்கு "அடிமையாக" மாறும். எனவே இங்கே சிகிச்சை தர்க்கம் நிலை மற்றும் சூழல்.

வரம்புகள் மற்றும் அடுத்து என்ன

• மனித மாதிரிகளில் சரிபார்ப்புடன் கூடிய சுட்டி மாதிரிகளின் அடிப்படையில்; திரையிடல்/கண்காணிப்புக்கான வருங்கால மருத்துவ ஆய்வுகள் மற்றும் குறிப்பான்கள் தேவை.
• வயது, பாலினம் மற்றும் ஊட்டச்சத்து ER ஃபாஜி மற்றும் புரோட்டியோஸ்டாசிஸை எவ்வாறு பாதிக்கிறது என்பதை சோதிப்பது முக்கியம்: ஆசிரியர்கள் ஏற்கனவே இந்த வழிமுறைகளை அடுத்த படிகளாகக் கூறியுள்ளனர்.
• ஏற்கனவே உருவாகியுள்ள கட்டியை உணவளிக்காமல், புற்றுநோய்க்கு முந்தைய செல்கள் புரோட்டியோடாக்ஸிக் அழுத்தத்திற்கு ஆளாகக்கூடிய தன்மையை "முன்னிலைப்படுத்த" முடியுமா என்பதை தெளிவுபடுத்துவது பயனுள்ளதாக இருக்கும்.

சுருக்கம்

கணைய முன் புற்றுநோய் என்பது பிறழ்வுகள் மட்டுமல்ல, செல்லில் ஏற்படும் ஒரு ஆரம்பகால "சுத்தப்படுத்தும் தோல்வியும்" ஆகும்: ER-ஃபேஜி உடைந்து, புரதக் கழிவுகள் குவிந்து, எபிட்டிலியம் பிளாஸ்டிக் ஆகி, ஒரு புற்றுநோய் புரட்சிக்குத் தயாராகிறது. இந்த வரிசையைப் புரிந்துகொள்வது, நோய் ஆபத்தானதாக மாறுவதற்கு முன்பு அதைப் பிடிக்க புதிய வாய்ப்புகளை வழங்குகிறது.

மூலம்: சலோமோ கோல் சி. மற்றும் பலர். ER-ஃபேஜி மற்றும் புரோட்டியோஸ்டாசிஸ் குறைபாடுகள் KRAS-மத்தியஸ்த ஆன்கோஜெனீசிஸில் முதன்மை கணைய எபிடெலியல் நிலை மாற்றங்கள். டெவலப்மென்டல் செல், 15 ஆகஸ்ட் 2025; DOI: 10.1016/j.devcel.2025.07.016.