பழைய மருந்து, புதிய நோயெதிர்ப்பு தந்திரம்: காசநோயை அழிக்க பென்ஸ்ட்ரோபின் மேக்ரோபேஜ்களை 'கற்றுக்கொள்கிறது'

பார்கின்சன் நோயின் அறிகுறிகளுக்கு நீண்டகாலமாக பயன்படுத்தப்பட்டு வரும் மருந்தான பென்ஸ்ட்ரோபினில் எதிர்பாராத பாக்டீரியா எதிர்ப்பு விளைவை விஞ்ஞானிகள் கண்டறிந்துள்ளனர். இது காசநோய் பாக்டீரியாவை நேரடியாகக் கொல்லாது, ஆனால் ஹிஸ்டமைன் H1 ஏற்பி வழியாக ஹோஸ்டின் மேக்ரோபேஜ்களை மீண்டும் இணைக்கிறது, இதனால் பாக்டீரியாக்கள் செல்களுக்குள் உயிர்வாழும் திறன் குறைகிறது. ஏரோசோலைஸ் செய்யப்பட்ட காசநோய் உள்ள எலிகளில், வாய்வழி பென்ஸ்ட்ரோபின் நுரையீரலில் உள்ள பாக்டீரியா சுமையை 70% வரை குறைத்தது; சால்மோனெல்லா தோல் புண்களின் மாதிரியில், உள்ளூர் ஊசி காயத்தின் அளவை 71% குறைத்து பாக்டீரியாக்களின் எண்ணிக்கையை சுமார் ஒரு மடக்கையால் குறைத்தது. இந்த படைப்பு npj ஆண்டிமைக்ரோபியல்ஸ் அண்ட் ரெசிஸ்டன்ஸில் வெளியிடப்பட்டுள்ளது.

பின்னணி

2023 ஆம் ஆண்டில், WHO சுமார் 8.2 மில்லியன் புதிய நோயறிதல்களையும் சுமார் 1.25 மில்லியன் இறப்புகளையும் பதிவு செய்தது - காசநோய் மீண்டும் முக்கிய தொற்று கொலையாளியாகும். ஒரு சிறப்பு வலி மருந்து எதிர்ப்பு வடிவங்கள் (MDR/RR-TB), அங்கு சிகிச்சை நீண்டது, நச்சுத்தன்மை வாய்ந்தது மற்றும் பெரும்பாலும் கிடைக்காது. இது மைக்கோபாக்டீரியத்தை மட்டும் தாக்குவதற்குப் பதிலாக, ஹோஸ்டின் நோய் எதிர்ப்பு சக்தியை வலுப்படுத்தும் உத்திகளைத் தூண்டுகிறது.

• காசநோய்க்கான ஹோஸ்ட்-டைரக்டட் தெரபி (HDT) என்றால் என்ன? ஹோஸ்ட் செல்களை குறிவைக்கும் நிலையான சிகிச்சை முறைக்கு இவை கூடுதல் மருந்துகள்: அவை மேக்ரோபேஜின் பாக்டீரிசைடு வழிமுறைகளை மேம்படுத்துகின்றன, ஆட்டோஃபேஜி/பாகோசோம் அமிலமயமாக்கலைத் தூண்டுகின்றன, அழிவுகரமான வீக்கத்தை அடக்குகின்றன மற்றும் நுரையீரல் திசுக்களை சரிசெய்ய உதவுகின்றன. அவற்றின் நன்மை என்னவென்றால், எதிர்ப்பின் குறைந்த ஆபத்து மற்றும் ஒரே நேரத்தில் பல பாதைகளில் ஒரு விளைவு. வேட்பாளர்களில் மெட்ஃபோர்மின், ஸ்டேடின்கள், இமாடினிப், வைட்டமின் டி, NSAIDகள் அடங்கும்; சில ஏற்கனவே ஆரம்பகால மருத்துவ பரிசோதனைகளை எட்டியுள்ளன.
• "போர்க்களமாக" மேக்ரோபேஜ். M. காசநோய் மேக்ரோபேஜ் உள்ளே வாழ்கிறது, பாகோசோம் அமிலமயமாக்கல், ROS எதிர்வினை மற்றும் லைசோசோம்களுடன் இணைவதைத் தடுக்கிறது. பாக்டீரியா ஹோஸ்டின் ஹிஸ்டமைன் பாதையைப் பயன்படுத்துகிறது என்பதற்கான சான்றுகள் உள்ளன: மேக்ரோபேஜ்களில் H1 ஏற்பியை (HRH1) செயல்படுத்துவது NOX2-சார்ந்த ROS ஐத் தடுக்கிறது மற்றும் அமிலமயமாக்கலை மெதுவாக்குகிறது, Mtb உயிர்வாழ்வை எளிதாக்குகிறது (GRK2–p38MAPK சமிக்ஞை). இதன் பொருள் HRH1 முற்றுகை ஒரு தர்க்கரீதியான HDT இலக்காகும்.
• பென்ஸ்ட்ரோபின் ஏன் சுவாரஸ்யமாக இருந்தது. இது ஆன்டிமஸ்கரினிக் மற்றும் ஆண்டிஹிஸ்டமைன் செயல்பாட்டைக் கொண்ட ஒரு பழைய ஆன்டி-பார்கின்சோனியன் மருந்து; அதன் சுயவிவரம் HRH1 ஐத் தடுக்க அனுமதிக்கிறது, அதே நேரத்தில் இது ஏற்கனவே பாதுகாப்பு/மருந்தியக்கவியல் - அதாவது மறுசீரமைப்பிற்கான வேட்பாளருக்காக ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளது. (இந்த பண்புகள் மருந்தியல் குறிப்புகளில் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன.)
• காசநோய்க்கு வெற்றிகரமான HDT-க்கு ஏதேனும் முன்னுதாரணங்கள் உள்ளதா? சமிக்ஞைகள் உள்ளன, ஆனால் படம் கலவையாக உள்ளது. எடுத்துக்காட்டாக, ஒரு RCT-யில், மெட்ஃபோர்மின் சளி கிருமி நீக்கத்தை துரிதப்படுத்தவில்லை, ஆனால் அது அதிகப்படியான வீக்கத்தைக் குறைத்து எக்ஸ்-ரே இயக்கவியலை மேம்படுத்தியது - அதாவது, இது மீட்சியின் "தரத்தை" பாதித்தது. ஸ்டேடின்களைப் பொறுத்தவரை, உறுதியான முன் மருத்துவ சான்றுகள் உள்ளன (AMPK–mTOR–TFEB வழியாக ஆட்டோஃபேஜி), ஆனால் இதுவரை மருத்துவ சான்றுகள் குறைவாகவே உள்ளன. இது யதார்த்தமான எதிர்பார்ப்புகளை அமைக்கிறது: HDT என்பது நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளுக்கு மாற்றாக இல்லை, ஆனால் விளைவுகளை மேம்படுத்தும் வாய்ப்பைக் கொண்ட ஒரு துணை மருந்து.
• HDT-யில் இன்னும் தீர்க்கப்படாதது என்ன? டோஸ் மற்றும் டெலிவரி (ஆல்வியோலர் மேக்ரோபேஜ்களில் செறிவு போதுமானதா), நீண்ட படிப்புகளில் பாதுகாப்பு, காசநோய் எதிர்ப்பு மருந்துகளுடனான மருந்து தொடர்புகள் மற்றும் சரியான முனைப்புள்ளிகள் (CFU மட்டுமல்ல, நுரையீரல் செயல்பாட்டை மீட்டெடுப்பது மற்றும் காசநோய்க்குப் பிந்தைய சேதத்தைக் குறைத்தல்) பற்றிய பதில்கள் தேவை.
• இந்தப் புதிய பணி இந்தத் துறைக்கு எவ்வாறு பங்களிக்கிறது? இது HRH1-இயக்கப்பட்ட HDT-க்கான ஒரு இயந்திர மற்றும் உயிரியல் வாதத்தைச் சேர்க்கிறது: மேக்ரோபேஜ்களில் H1 இன் மருந்தியல் தடுப்பு பாகோசோம் அமிலமயமாக்கலை மேம்படுத்துகிறது மற்றும் Mtb வளர்ச்சியைக் கட்டுப்படுத்துகிறது என்பதைக் காட்டுகிறது, அதே நேரத்தில் வாய்வழி மருந்து எலி நுரையீரலில் பாக்டீரியா சுமையைக் குறைக்கிறது. இது பின்வருவனவற்றிற்கு வழி திறக்கிறது: (1) துணை பென்ஸ்ட்ரோபின்/அதன் HRH1-தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட ஒப்புமைகளின் சிறிய மருத்துவ பரிசோதனைகள், (2) பதிலின் உயிரியக்க குறிப்பான்களைத் தேடுதல் (மோனோசைட்டுகளில் HRH1-அச்சு செயல்பாடு, பாகோசோம் அமிலத்தன்மை), (3) ஆன்டிகோலினெர்ஜிக் விளைவைக் கணக்கில் எடுத்துக்கொண்டு பக்க விளைவு சுயவிவரத்தை கவனமாக மதிப்பீடு செய்தல்.

அவர்கள் சரியாக என்ன செய்தார்கள்?

• மைக்கோபாக்டீரியம் டியூபர்குலோசிஸ் (Mtb) நோயால் பாதிக்கப்பட்ட மேக்ரோபேஜ்களில் COVID பெட்டி (MMV) நூலகத்தின் உயர்-செயல்திறன் பரிசோதனை செய்யப்பட்டது. "இலக்கைத் தாக்கிய" மருந்துகளில் பல அறியப்பட்ட மருந்துகளும் அடங்கும் - மேலும் பென்ஸ்ட்ரோபின் செல்களுக்குள் வேலை செய்ததால் தனித்து நின்றது, ஆனால் Mtb (100 μM வரை) க்கு எதிராக குழம்பில் வேலை செய்யவில்லை, அதாவது இது ஹோஸ்ட் வழிமுறைகளை குறிவைத்து ஒரு ஹோஸ்ட்-இயக்கிய சிகிச்சை (HDT) ஆகும்.
• மனித மற்றும் எலி மேக்ரோபேஜ்களில் பென்ஸ்ட்ரோபின் செயல்பாடு உறுதி செய்யப்பட்டது; IC₅₀ ~15 μM (THP-1) மற்றும் 4 μM (RAW264.7) ஆக இருந்தது. செல்களுக்குள் இயக்கவியலைப் பொறுத்தவரை, மருந்து பாக்டீரியோஸ்டாடிக் முறையில் செயல்பட்டது - இது Mtb இன் இனப்பெருக்கத்தைத் தடுத்தது, ஆனால் உடனடியாக அதை "வெட்டவில்லை".
• எலி மாதிரி காசநோய் (குறைந்த அளவிலான ஏரோசல் தொற்று) ஏற்பட்டால், பென்ஸ்ட்ரோபின் (10–20 மி.கி/கி.கி வாய்வழியாக) இரண்டு வார சிகிச்சை நுரையீரல் CFU ஐக் குறைத்தது; 20 மி.கி/கி.கி அளவு ≈70% குறைப்பைக் கொடுத்தது - ரிஃபாம்பினின் 10 மி.கி/கி.கி (≈80%) உடன் ஒப்பிடத்தக்கது. கல்லீரல்/மண்ணீரலில் குறிப்பிடத்தக்க விளைவு எதுவும் இல்லை; இந்த மாதிரியிலும் ரிஃபாம்பினுடன் சினெர்ஜி காணப்படவில்லை.
• சால்மோனெல்லா டைபிமுரியம் சீழ்ப்பிடிப்பு மாதிரியில், பென்ஸ்ட்ரோபின் (5 மி.கி/கி.கி) ஒரு உள்ளூர் ஊசி மூலம் புண் விட்டம் 71% குறைந்து பாக்டீரியா சுமை தோராயமாக 1 லாக் குறைந்தது; நோயின் மருத்துவ அறிகுறிகளும் குறைக்கப்பட்டன.

இது எப்படி வேலை செய்கிறது?

முக்கியமானது என்னவென்றால், பென்ஸ்ட்ரோபின் மேக்ரோபேஜ்களில் ஹிஸ்டமைன் H1 ஏற்பியை (HRH1) தடுக்கிறது. காசநோயில், ஹிஸ்டமைன் மற்றும் HRH1, ஆசிரியர்களின் தரவு மற்றும் முந்தைய ஆய்வுகளின்படி, செல்லின் பாதுகாப்பு வழிமுறைகளை பலவீனப்படுத்துகின்றன. HRH1 தடுக்கப்பட்டால் (பென்ஸ்ட்ரோபின் அல்லது கிளாசிக் ஆண்டிஹிஸ்டமைன் பைரிலமைன் அல்லது HRH1 CRISPR/siRNA மரபணு அணைக்கப்படுகிறது), பின்னர் Mtb உடன் கூடிய பாகோசோம்கள் அதிக அமிலமயமாக்கப்படுகின்றன, மேலும் மைக்கோபாக்டீரியம் மோசமாக உயிர்வாழ்கிறது. இதனால், பென்ஸ்ட்ரோபின் மறைமுகமாக Mtb இன் உள்செல்லுலார் வளர்ச்சியைக் குறைக்கிறது - ஹோஸ்ட் மூலம், நுண்ணுயிரியை நேரடியாகத் தாக்குவதன் மூலம் அல்ல.

இது ஏன் முக்கியமானது?

• புதிய வகை இலக்குகள். HDT (ஹோஸ்ட்-இலக்கு) அணுகுமுறைகள் நேரடி நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளை விட குறைவான எதிர்ப்பை உருவாக்கும் திறனைக் கொண்டுள்ளன, மேலும் அவை நிலையான சிகிச்சை முறைகளை மேம்படுத்தக்கூடும், குறிப்பாக பல மருந்து-எதிர்ப்பு காசநோய்க்கு.
• மறு நிலைப்படுத்தல் மருத்துவமனைக்குச் செல்லும் பாதையை விரைவுபடுத்துகிறது. பென்ஸ்ட்ரோபின் 1950களில் இருந்து அறியப்படுகிறது: இது மருந்தியக்கவியல் மற்றும் பாதுகாப்புத் தரவைக் கொண்டுள்ளது. எலிகளில், வாய்வழி நிர்வாகம் சோதிக்கப்பட்ட அளவுகளில் புலப்படும் நச்சுத்தன்மை இல்லாமல் செயல்பட்டது - இது மேலும் ஆராய்ச்சிக்கான "ஒரு" வாதமாகும். (மதிப்பிடப்பட்ட மனித சமமான அளவு வழக்கமான "பார்கின்சோனியன்" அளவுகளை விட அதிகமாக இருக்கலாம் - இது இன்னும் சோதிக்கப்பட உள்ளது.)
• காசநோய் மட்டுமல்ல. சீழ்ப்பிடிப்பில் சால்மோனெல்லாவுக்கு எதிரான விளைவு, HRH1 பண்பேற்றம் மற்ற உயிரணுக்களுக்குள் ஏற்படும் பாக்டீரியா தொற்றுகளுக்கும் உதவக்கூடும் என்பதைக் குறிக்கிறது.

முக்கியமான விவரங்கள் மற்றும் வரம்புகள்

• Mtb இன் குழம்பு வளர்ப்பில், பென்ஸ்ட்ரோபின் கிட்டத்தட்ட செயலற்றதாக உள்ளது (100 μM வரை) - அதாவது, இது நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளுக்கு மாற்றாக இல்லை, ஆனால் HDT போன்ற கூடுதல் (அல்லது சிறப்பு மருத்துவ சூழ்நிலைகளுக்கு) ஒரு வேட்பாளராகும்.
• எலி மாதிரியில், ரிஃபாம்பிசினுடன் சினெர்ஜி காணப்படவில்லை, ஒருவேளை மருந்தளவு, நேரம் அல்லது உறுப்பு தனித்தன்மை காரணமாக இருக்கலாம். இது மற்ற சிகிச்சை முறைகளில் சேர்க்கைகளின் நன்மையை நிராகரிக்கவில்லை, ஆனால் ஒரு தனி சோதனை வடிவமைப்பு தேவைப்படுகிறது.
• நோயாளிக்கான பாதை HRH1 இன் மருந்தியல் வழியாக செல்கிறது: டோஸ் சார்பு, நுரையீரல் திசுக்களில் ஊடுருவல், பக்க விளைவு சுயவிவரம் மற்றும், அநேகமாக, CNS இல் குறைவான ஊடுருவலுடன் HRH1-தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட பென்ஸ்ட்ரோபின் ஒப்புமைகளை உருவாக்குவது அவசியம் (ஆன்டிகோலினெர்ஜிக்/டோபமைன் விளைவுகளைக் குறைக்க). கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டில் முதல் முன்னேற்றங்களை ஆசிரியர்கள் ஏற்கனவே விவரித்துள்ளனர்.

அடுத்து என்ன?

• கட்டம் I/IIa: காசநோய் உள்ள நோயாளிகளில் பாதுகாப்பு மற்றும் மருந்தியக்கவியல் (மேக்ரோபேஜ் செயல்படுத்தலின் உயிரியல் குறிப்பான்கள், பாகோசோம் அமிலத்தன்மை), விருப்பங்கள் - நிலையான சிகிச்சைக்கு துணை.
• மறுமொழி உயிரி குறிப்பான்கள்: மோனோசைட்டுகள்/மேக்ரோபேஜ்களில் HRH1 வெளிப்பாடு/செயல்பாடு, டிரான்ஸ்கிரிப்ட் கைரேகைகளை அடிப்படையாகக் கொண்ட உள்செல்லுலார் பாக்டீரியா சுமை இயக்கவியல்.
• வேதியியல்: ஆசிரியர்களின் SAR தூண்டுதல்களின் அடிப்படையில் HRH1-தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட பென்ஸ்ட்ரோபின் வழித்தோன்றல்களின் உருவாக்கம்.

மூலம்: சஹைல் எச்ஏ மற்றும் பலர். பார்கின்சனின் மருந்தான பென்ஸ்ட்ரோபின், மைக்கோபாக்டீரியம் டியூபர்குலோசிஸுக்கு எதிராக ஹிஸ்டமைன் ஏற்பி 1-சார்ந்த ஹோஸ்ட்-இயக்கிய ஆண்டிமைக்ரோபியல் செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளது. npj நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள் மற்றும் எதிர்ப்பு, 4 ஆகஸ்ட் 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x