நுண்ணுயிரிகள் நடத்தையை 'மீண்டும் இணைக்கும்' போது: ஆட்டிசத்தில் மூளை CD4+ T செல்களின் பங்கு

நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸில் வெளியிடப்பட்ட ஒரு கொரிய குழுவின் ஆய்வறிக்கை, மூன்று "முனைகளை" ஒரே சங்கிலியில் இணைத்தது: குடல் நுண்ணுயிரிகள் → மூளை நோயெதிர்ப்பு செல்கள் → ஆட்டிசம் ஸ்பெக்ட்ரம் கோளாறுகளின் மாதிரியில் (ASD) நடத்தை அறிகுறிகள். BTBR எலிகளில் (ASD இன் ஒரு உன்னதமான மரபணு மாதிரி), நுண்ணுயிரிகள் இல்லாதது ஆட்டிசம் போன்ற நடத்தை வெளிப்பாடுகளைத் தணிக்கிறது மற்றும் அழற்சி மூளை T செல்களின் எண்ணிக்கையைக் குறைக்கிறது என்று விஞ்ஞானிகள் காட்டினர். மேலும் CD4+ T செல்களின் இலக்கு குறைவு நரம்பு அழற்சி மற்றும் நடத்தையை இயல்பாக்குகிறது. இணையாக, குடலில் ஒரு "தீங்கு விளைவிக்கும்" குடியிருப்பாளரைக் கண்டறிந்தனர், இது நியூரோட்ரான்ஸ்மிட்டர்களின் (↑glutamate/GABA மற்றும் ↑3-ஹைட்ராக்ஸிகுளுடாரிக் அமிலம்) வளர்சிதை மாற்றத்தில் உற்சாகமான மாற்றத்தை அதிகரிக்கிறது, மேலும் புரோபயாடிக் திரிபு லிமோசிலாக்டோபாகிலஸ் ரியூட்டெரி IMB015 ஐ அடையாளம் கண்டது, இது வளர்சிதை மாற்றத்தை எதிர் திசையில் மாற்றும் மற்றும் பல நடத்தை சோதனைகளை மேம்படுத்தும் திறன் கொண்டது. இதன் விளைவாக ASD இன் சூழலில் செயல்பாட்டு ரீதியாக உறுதிப்படுத்தப்பட்ட குடல்-நோய் எதிர்ப்பு-மூளை அச்சு உள்ளது.

ஆய்வின் பின்னணி

ஆட்டிசம் ஸ்பெக்ட்ரம் கோளாறுகள் (ASD) என்பது நடத்தை அம்சங்கள் (சமூக தொடர்பு, மீண்டும் மீண்டும் வரும் நடத்தைகள், உணர்ச்சி ஹைபர்சென்சிட்டிவிட்டி) பெரும்பாலும் இரைப்பை குடல் அறிகுறிகள் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு செயல்படுத்தலின் அறிகுறிகளுடன் இணைந்திருக்கும் ஒரு பன்முகத்தன்மை கொண்ட நிலைமைகளின் குழுவாகும். இந்த "முக்கோணம்" - குடல், நோய் எதிர்ப்பு சக்தி, மூளை - சமீபத்திய ஆண்டுகளில் குறிப்பாக கவனத்தை ஈர்த்துள்ளது: மேலும் மேலும் தரவு நுண்ணுயிரிகளின் கலவையையும் அதன் வளர்சிதை மாற்றங்களையும் நரம்பியல் வளர்ச்சி, நரம்பு அழற்சி மற்றும் மத்திய நரம்பு மண்டலத்தில் உற்சாகம்/தடுப்பு சமிக்ஞைகளின் சமநிலையுடன் இணைக்கிறது.

குடல்-மூளை அச்சு கருத்து பல பாதைகளை உள்ளடக்கியது. நியூரானல் - வேகஸ் நரம்பு மற்றும் குடல் நரம்பு மண்டலம் வழியாக; நோய் எதிர்ப்பு சக்தி - சைட்டோகைன்கள், மைக்ரோகிளியல் நிலை மற்றும் லிம்போசைட் இடம்பெயர்வு/வசிப்பிடம் வழியாக; வளர்சிதை மாற்றம் - குறுகிய சங்கிலி கொழுப்பு அமிலங்கள், டிரிப்டோபான் வழித்தோன்றல்கள், பித்த அமிலங்கள் மற்றும் அமினோ அமிலங்கள் (குளுட்டமேட்/GABA உட்பட) வழியாக. ASD மாதிரிகளில், முக்கிய கருதுகோள் தூண்டுதல்/தடுப்பு (E/I) ஏற்றத்தாழ்வாகவே உள்ளது, இது மாற்றப்பட்ட சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டி மற்றும் "பின்னணி" அழற்சி சூழல் இரண்டாலும் பராமரிக்கப்படலாம்.

மூளையில் தகவமைப்பு நோய் எதிர்ப்பு சக்தியின் ஈடுபாடு என்பது ஒரு தனி தலைப்பு. மூளை முன்னர் "நோய் எதிர்ப்பு சக்தி கொண்டதாக" கருதப்பட்டிருந்தால், இன்று மூளைக்காய்ச்சல் மற்றும் பாரன்கிமாட்டஸ் டி செல்கள் (CD4+ உட்பட) மைக்ரோக்லியா, சினாப்டிக் கத்தரித்தல் மற்றும் நடத்தை ஆகியவற்றின் வேலையை மாற்றியமைக்க முடியும் என்பது நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. மைக்ரோபயோட்டாவுடன் சந்திக்கும் இடத்தில், இது ஒரு எளிய ஆனால் சக்திவாய்ந்த சூழ்நிலையைத் திறக்கிறது: குடல் நுண்ணுயிரிகள் வளர்சிதை மாற்றங்கள் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு சமிக்ஞைகளின் தொகுப்பை மறுசீரமைக்கின்றன → மூளை டி செல்களின் சுயவிவரம் மற்றும் மைக்ரோக்லியா மாற்றங்கள் → நடத்தை பினோடைப்கள் மாறுகின்றன.

தனிப்பட்ட லாக்டோபாகிலி எலிகளில் சமூக சோதனைகளை பாதித்தது, மேலும் "ஆரோக்கியமான" விலங்குகளிலிருந்து நுண்ணுயிரிகளை இடமாற்றம் செய்வது ஆட்டிசம் போன்ற வெளிப்பாடுகளைத் தணித்தது போன்ற பல முன் மருத்துவ ஆய்வுகளுக்குப் பிறகு திரிபு-குறிப்பிட்ட தலையீடுகளில் நடைமுறை ஆர்வம் அதிகரித்துள்ளது. இருப்பினும், "குறிப்பிட்ட நுண்ணுயிரி → குறிப்பிட்ட வளர்சிதை மாற்றங்கள் → மூளையில் உள்ள குறிப்பிட்ட நோயெதிர்ப்பு செல்கள் → நடத்தை" ஆகியவற்றுக்கு இடையேயான முழு இயக்கவியல் இணைப்புகள் இன்னும் குறைவாகவே உள்ளன. சமீபத்திய ஆய்வுகள் ஒரு காரணச் சங்கிலியை உருவாக்கி, "தீங்கு விளைவிக்கும்" டாக்ஸாவிலிருந்து வேட்பாளர் புரோபயாடிக்குகள் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு முனைகள் (CD4+, IFN-γ) வரை சோதிக்கக்கூடிய இலக்குகளை முன்மொழிவதன் மூலம் இந்த இடைவெளியை நிரப்புகின்றன, இது எதிர்கால மருத்துவ பரிசோதனைகளில் சரிபார்க்கப்படலாம்.

இது எவ்வாறு சோதிக்கப்பட்டது?

ஆசிரியர்கள் BTBR இன் கிருமிகள் இல்லாத பதிப்பை உருவாக்கி, அதை நிலையான விலங்குகளுடன் (SPF) முறையாக ஒப்பிட்டனர். நடத்தை "சமூக" சோதனைகள் (புதுமை சோதனையுடன் மூன்று அறை அமைப்பு), மீண்டும் மீண்டும் கையாளுதல்கள் (பந்து அடக்கம்) மற்றும் பதட்டம்/அதிக செயல்பாடு (திறந்த புலம்) மூலம் மதிப்பிடப்பட்டது. அடுத்து, நோயெதிர்ப்பு (CD4+ ஆன்டிபாடி குறைப்பு, மூளை லிம்போசைட்டுகள் மற்றும் மைக்ரோக்லியாவின் விவரக்குறிப்பு), நுண்ணுயிரியல் (16S வரிசைமுறை, தனிமைப்படுத்தப்பட்ட விகாரங்களுடன் காலனித்துவம்) மற்றும் இலக்கு வைக்கப்பட்ட மல வளர்சிதை மாற்றவியல் ஆகியவை பயன்படுத்தப்பட்டன. இறுதியாக, மரபணு அளவிலான வளர்சிதை மாற்ற மாதிரிகள் (ஃப்ளக்ஸ்-பேலன்ஸ்) மூலம் ஒரு புரோபயாடிக் வேட்பாளர் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டு எலிகளில் சோதிக்கப்பட்டார்.

முக்கிய கண்டுபிடிப்புகள்

சுருக்கமாகச் சொன்னால், நான்கு முக்கிய முடிவுகள் உள்ளன:

• நுண்ணுயிரியல் ↔ நடத்தை. கிருமி இல்லாத BTBR ஆண்களில், ஆட்டிசம் போன்ற சில பினோடைப்கள் மறைந்துவிட்டன: சிறந்த சமூக புதுமை, குறைவான மீண்டும் மீண்டும் நடத்தை, பதட்டத்தின் அறிகுறிகள் இயல்பாக்கம்; அமிக்டாலா மற்றும் டென்டேட் கைரஸில் (c-Fos) நரம்பியல் செயல்பாட்டில் குறைவு ஆகியவையும் ஒத்துப்போனது.
• CD4+ T செல்களின் முக்கிய பங்கு. மூளையில் CD4+ இன் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட குறைப்பு, ஒட்டுமொத்த மோட்டார் செயல்பாட்டை மாற்றாமல், அழற்சிக்கு எதிரான சமிக்ஞைகளைக் குறைத்தது, பாதிக்கப்பட்ட மைக்ரோக்லியா மற்றும் மேம்பட்ட நடத்தை சோதனைகள் (சமூக நினைவகம், மீண்டும் மீண்டும் நிகழ்தல், பதட்டம்) ஆகியவற்றைக் குறைத்தது.
• "தீங்கு விளைவிக்கும்" மற்றும் "நன்மை பயக்கும்" நுண்ணுயிரிகள். லாக்டோபாகிலஸ் முரினஸ் BTBR குடலில் இருந்து தனிமைப்படுத்தப்பட்டது, கிருமி இல்லாத எலிகளில் அதன் மோனோ-அசோசியேஷன் மீண்டும் மீண்டும் நிகழும் தன்மையை அதிகரித்தது, குளுட்டமேட்/GABA மற்றும் 3-ஹைட்ராக்ஸிகுளுடாரிக் அமிலத்தை அதிகரித்தது, அத்துடன் மூளையில் IFN-γ+ T செல்களின் விகிதத்தையும் அதிகரித்தது - இது நரம்பு அழற்சியின் ஒரு படம். இதற்கு நேர்மாறாக, வழக்கமான B6 இலிருந்து "ஆரோக்கியமான" நுண்ணுயிரிகளை இடமாற்றம் செய்வது உற்சாகமான மாற்றம் மற்றும் நரம்பு அழற்சியைக் குறைத்தது.
• புரோபயாடிக் வேட்பாளர். "GABA-உற்பத்தி மற்றும் குளுட்டமேட்-துப்புரவு திறன்" க்கான கணக்கீட்டுத் திரையில், L. reuteri திரிபு IMB015 தனித்து நின்றது. அதன் போக்கு: குறைக்கப்பட்ட குளுட்டமேட் மற்றும் குளுட்டமேட்/GABA விகிதம், குறைக்கப்பட்ட 3-ஹைட்ராக்ஸிகுளுடாரிக் அமிலம், குறைக்கப்பட்ட நியூரோஇன்ஃப்ளமேஷன் (↓IFN-γ+ CD4+ T செல்கள்), மற்றும் மேம்பட்ட நடத்தை (குறைவான மறுநிகழ்வு; சிறந்த சமூக புதுமை). "சமூகத்தன்மை" மீதான விளைவு முழுமையடையவில்லை.

இது எவ்வாறு வேலை செய்ய முடியும்

இந்த ஆய்வு மூன்று நன்கு ஆய்வு செய்யப்பட்ட வழிமுறைகளை ஒன்றிணைத்து, அவை ஒன்றோடொன்று "இணைக்கின்றன" என்பதைக் காட்டியது: (1) குடல் நுண்ணுயிரிகள் வளர்சிதை மாற்றக் குளங்களை அமைக்கின்றன - "தீங்கு விளைவிக்கும்" விகாரங்கள் முக்கியமாக குளுட்டமேட் மற்றும் 3-ஹைட்ராக்ஸிகுளுடாரிக் அமிலத்தைக் கொண்டுள்ளன, இது உற்சாகமான பின்னணியை அதிகரிக்கிறது (E/I ஏற்றத்தாழ்வு). (2) இந்த சமிக்ஞைகள் - வேகஸ்/சுழற்சி செய்யும் மத்தியஸ்தர்கள் மூலமாகவும், எல்லை நோயெதிர்ப்பு இணைப்புகள் மூலமாகவும் - மூளை CD4+ T செல்களின் நிலையை IFN-γ இன் பங்கேற்புடன் ஒரு அழற்சி-சார்பு சுயவிவரத்திற்கு மாற்றுகின்றன, இது மைக்ரோக்லியாவை பாதிக்கிறது. (3) குறிப்பிட்ட கட்டமைப்புகளில் (அமிக்டாலா, ஹிப்போகாம்பஸ்) நரம்பு அழற்சி மற்றும் E/I ஏற்றத்தாழ்வு ஆகியவை சமூக மற்றும் விடாமுயற்சி வெளிப்பாடுகளாக மொழிபெயர்க்கப்படுகின்றன. தலைகீழ் தலையீடு - "தீங்கு விளைவிக்கும்" விகாரத்தை அகற்றுதல் அல்லது குளு/GABA மற்றும் 3-OH-குளுடாரிக் ஆகியவற்றைக் குறைக்கும் விகாரத்தைச் சேர்ப்பது - அறிகுறிகளை பலவீனப்படுத்துகிறது.

இது ஏன் முக்கியமானது?

இந்த படைப்பு ASD இல் உள்ள "குடல்-மூளை அச்சு" பற்றிய விவாதத்தை குறிப்பிட்ட செல்கள் மற்றும் வளர்சிதை மாற்றங்களின் மொழியில் மொழிபெயர்க்கிறது: மூளை CD4+ T செல்கள் முக்கியமான மத்தியஸ்தராகும், மேலும் குளுட்டமேட்/GABA மற்றும் 3-ஹைட்ராக்ஸிகுளுடாரிக் அமிலம் ஆகியவை நிலையின் அளவிடக்கூடிய "அம்புகள்" ஆகும். கூடுதலாக, இவை வெறும் தொடர்புகள் மட்டுமல்ல, செயல்பாட்டு சோதனைகள்: CD4+ → நடத்தை மாற்றங்களைக் குறைத்தல்; L. murinus → மோசமானதைச் சேர்க்கவும்; L. reuteri IMB015 → சிறப்பாகக் கொடுங்கள். இது நடத்தை மற்றும் மருந்தியல் அணுகுமுறைகளுக்கு ஒரு நிரப்பியாக இலக்கு வைக்கப்பட்ட நுண்ணுயிர் சிகிச்சைக்கான வாதத்தை வலுப்படுத்துகிறது, இருப்பினும் முன் மருத்துவ அமைப்பில் மட்டுமே.

இது நடைமுறையில் என்ன அர்த்தம்?

• இது "மன இறுக்கத்திற்கு சிகிச்சையளிக்காது", ஆனால் இலக்குகளைக் கண்டறிகிறது. நாம் எலிகள் மற்றும் இயந்திரங்களைப் பற்றிப் பேசுகிறோம்; அதை மனிதர்களுக்கு மாற்றுவதற்கு நிலைப்படுத்தப்பட்ட RCTகள் தேவைப்படும்.
• கண்காணிப்பதற்கான பயோமார்க்ஸ்: குளுட்டமேட்/GABA விகிதம் மற்றும் மல 3-OH-குளுடாரிக் அமில அளவுகள் நுண்ணுயிர் தலையீடுகளின் விளைவுகளை கண்காணிப்பதற்கான வேட்பாளர்களாகத் தோன்றுகின்றன.
• "கழித்தல் கூட்டல்" உத்தி. இது "தீங்கு விளைவிக்கும்" டாக்ஸாவை ஒரே நேரத்தில் குறைத்து, பாதுகாப்பானவற்றை (திரிபு சார்ந்தவை) பராமரிப்பதற்கும், வளர்சிதை மாற்ற சுயவிவரத்தில் கவனம் செலுத்துவதற்கும் உறுதியளிக்கிறது.

ஆசிரியர்களே பேசும் வரம்புகள்

இது ஆண் BTBR-ஐ மையமாகக் கொண்ட ஒரு விலங்கு மாதிரி; எலியின் நடத்தை மனித அறிகுறிகளின் தோராயமான அளவாகும். "கெட்ட" மற்றும் "நல்ல" விளைவுகள் தனிப்பட்ட விகாரங்களிலும் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட காலனித்துவ நிலைமைகளிலும் காட்டப்படுகின்றன; ஒரு உண்மையான நுண்ணுயிரியலில், இடைவினைகள் அதிக அளவில் உள்ளன. இறுதியாக, IMB015-க்கு கூட, அனைத்து சோதனைகளும் ஒரே நேரத்தில் மேம்படவில்லை - "சமூகத்தன்மை" சமூக நினைவகம் மற்றும் விடாமுயற்சியை விட பலவீனமாக பதிலளித்தது. மருத்துவ படிகள் தேவை - பாதுகாப்பு முதல் அளவுகள் மற்றும் கால அளவு வரை, மற்றும் கவனமாக அடுக்குப்படுத்தல் (பாலினம், வயது, ASD பினோடைப், அதனுடன் இணைந்த GI அறிகுறிகள்).

அறிவியல் அடுத்து என்ன செய்யும்?

ஆசிரியர்கள் நடைமுறை தடங்களை கோடிட்டுக் காட்டுகிறார்கள்:

• நடத்தை மற்றும் நரம்பு அழற்சி முனைப்புள்ளிகள், கூடுதலாக நுண்ணுயிரிகள் மற்றும் வளர்சிதை மாற்ற 'ஓமிக்ஸ்' கொண்ட ASD உள்ளவர்களில் திரிபு-குறிப்பிட்ட RCTகள்.
• நோயெதிர்ப்பு சார்ந்த அணுகுமுறைகள்: மூளையில் உள்ள CD4+ T செல்கள்/அவற்றின் சைட்டோகைன்களை (முறையான நோயெதிர்ப்புத் தடுப்பு இல்லாமல்) ஒரு துணை உத்தியாக குறிவைத்தல்.
• நிரூபிக்கப்பட்ட காலனித்துவம் மற்றும் நிலைத்தன்மையுடன் குளு/காபா மற்றும் 3-OH-குளுடாரிக் அமிலக் குறைப்புக்கு உகந்ததாக நுண்ணுயிர் கூட்டமைப்பு.

மூலம்: பார்க் ஜே.சி மற்றும் பலர். குடல் நுண்ணுயிரியல் மற்றும் மூளையில் வசிக்கும் CD4+ T செல்கள் ஆட்டிசம் ஸ்பெக்ட்ரம் கோளாறில் நடத்தை விளைவுகளை வடிவமைக்கின்றன. நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸ் 16, 6422 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61544-0