மூக்கு நினைவாற்றலுக்கு முன்பே சொல்கிறது: அல்சைமர்ஸில் வாசனை இழப்பு நோர்பைன்ப்ரைன் இழைகளின் முறிவோடு தொடங்குகிறது.

அல்சைமர் நோய் தொடங்குவதற்கான மிக முக்கியமான குறிகாட்டிகளில் ஒன்று வாசனை உணர்வு. நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸில் ஒரு புதிய ஆய்வறிக்கை, வாசனையை முன்கூட்டியே இழப்பதற்கான திறவுகோல் புறணி அல்லது அமிலாய்டு பிளேக்குகளில் அல்ல, மாறாக ஆல்ஃபாக்டரி அமைப்பின் "நுழைவாயிலில்" உள்ளது என்பதைக் காட்டுகிறது: அமிலாய்டு நோயியல் கொண்ட எலிகள், பிளேக்குகள் தோன்றுவதற்கு நீண்ட காலத்திற்கு முன்பே ஆல்ஃபாக்டரி பல்பில் உள்ள லோகஸ் கோரூலியஸ் (LC) இலிருந்து சில நோர்பைன்ப்ரைன் ஆக்சான்களை இழக்கின்றன, மேலும் இதுவே வாசனையின் உணர்வை சீர்குலைக்கிறது. வழிமுறை விரும்பத்தகாத வகையில் எளிமையானது: மைக்ரோக்லியா இந்த ஆக்சான்களில் ஒரு "அகற்றல் குறியை" அடையாளம் கண்டு அவற்றை பாகோசைட்டோஸ் செய்கிறது. இந்த "சாப்பிடுதலின்" மரபணு பலவீனம் ஆக்சான்களையும் - வாசனை உணர்வையும் பாதுகாக்கிறது. புரோட்ரோமல் நிலை உள்ளவர்களில், மைக்ரோக்லியா மற்றும் போஸ்ட்மார்ட்டம் ஹிஸ்டாலஜியின் PET பயோமார்க்கரின் படி ஆசிரியர்கள் இதேபோன்ற படத்தைக் காண்கிறார்கள்.

பின்னணி

ஆரம்பகால வாசனை இழப்பு என்பது நரம்புச் சிதைவின் மிகவும் நிலையான முன்னோடிகளில் ஒன்றாகும். இது பார்கின்சன் நோயிலிருந்து நன்கு அறியப்பட்டதாகும், ஆனால் அல்சைமர் நோயில் (AD), ஹைப்போஸ்மியா பெரும்பாலும் குறிப்பிடத்தக்க நினைவாற்றல் குறைபாடுகளுக்கு முன்பே தோன்றும். இதுவரை, விளக்கங்களின் முக்கிய கவனம் "கார்டிகல்-அமிலாய்டு" ஆகும்: வாசனையின் சரிவு Aβ/tau குவிப்பு மற்றும் கார்டிகல் செயலிழப்புகளின் பக்க விளைவு என்று நம்பப்பட்டது. இருப்பினும், ஆல்ஃபாக்டரி அமைப்பு கார்டெக்ஸில் உருவாகவில்லை, ஆனால் ஆல்ஃபாக்டரி பல்பில் (OB) உருவாகிறது, மேலும் அதன் வேலை ஏறுவரிசை மாடுலேட்டரி அமைப்புகளால், முதன்மையாக லோகஸ் கோரூலியஸ் (LC) இலிருந்து நோராட்ரெனெர்ஜிக் ப்ரொஜெக்ஷன் மூலம் நன்றாகச் சரிசெய்யப்படுகிறது.

AD-யில் ஈடுபடும் மூளையின் முதல் "முனை" LC ஆகும்: பிரேத பரிசோதனை தரவு மற்றும் நியூரோஇமேஜிங் படி, அதன் பாதிப்பு ஏற்கனவே புரோட்ரோமல் நிலைகளில் பதிவு செய்யப்பட்டுள்ளது. LC-யிலிருந்து வரும் நோர்பைன்ப்ரைன், OB-யில் சிக்னல்-டு-இரைச்சல் விகிதத்தையும் "கற்றல்" பிளாஸ்டிசிட்டியையும் அதிகரிக்கிறது; இதன் பொருள் LC உள்ளீட்டின் இழப்பு, புறணி மாற்றங்களுக்கு முன்பே நாற்றங்களின் குறியாக்கத்தை நேரடியாகக் கெடுக்கும். இணையாக, மூளையின் நோயெதிர்ப்பு செல்களான மைக்ரோக்லியா, காட்சியில் உள்ளன. பொதுவாக, அவை சினாப்ஸ்களை "ஒழுங்கமைத்து" சேதமடைந்த நெட்வொர்க் கூறுகளை அகற்றி, சவ்வுகளில் "அகற்றல் மதிப்பெண்களை" அங்கீகரிக்கின்றன (எடுத்துக்காட்டாக, வெளிப்புற பாஸ்பாடிடைல்சரின்). நாள்பட்ட மன அழுத்தம் மற்றும் புரத தோல்விகளில், இத்தகைய "சுகாதாரம்" அதிகப்படியான பாகோசைட்டோசிஸாக மாறி, வேலை செய்யும் கடத்திகளின் நெட்வொர்க்கை இழக்கச் செய்யும்.

ஒன்றாக எடுத்துக்கொண்டால், இது AD இல் ஆரம்பகால ஹைப்போஸ்மியாவிற்கான மாற்று கருதுகோளை உருவாக்குகிறது: பிளேக்குகள் தானே அல்ல, ஆனால் LC→OB பாதையின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட பாதிப்பு மற்றும் மைக்ரோகிளியல் ஆக்சோனல் 'சுத்தம்'. இந்த யோசனை உயிரியல் ரீதியாக சரியானது, ஆனால் சமீப காலம் வரை முக்கிய புள்ளிகளில் நேரடி ஆதாரங்கள் இல்லாதது:

1. சிதைவு LC ஆக்சான்களுடன் தொடங்குகிறதா (மற்றும் LC நியூரான்களின் மரணத்துடன் அல்ல),
2. இது OB-யில் மிக விரைவாகவும் உள்ளூர் ரீதியாகவும் நடக்கிறதா,
3. மைக்ரோகிளியல் பாகோசைட்டோசிஸ் ஒரு முக்கிய பங்கு வகிக்கிறதா, மற்றும்
4. மனித தொடர்புகள் தெரிகின்றனவா என்பது - ஆல்ஃபாக்டரி சோதனைகள், PET மைக்ரோக்லியா குறிப்பான்கள் மற்றும் ஹிஸ்டாலஜி ஆகியவற்றிலிருந்து.

எனவே, தற்போதைய ஆய்வின் குறிக்கோள்கள், LC "பலவீனமான செயல்படுத்தலில்" இருந்து கட்டமைப்பு வயரிங் இழப்பை பிரித்தல், அமிலாய்டு மற்றும் நோயெதிர்ப்பு அனுமதியின் பங்களிப்புகளை பிரித்தல், பாகோசைட்டோசிஸின் மரபணு தடுப்பைப் பயன்படுத்தி காரணத்தை நிரூபிப்பது மற்றும் மனிதர்களில் ஆரம்பகால AD உடன் எலி கண்டுபிடிப்புகளை தொடர்புபடுத்துதல். "பலவீனமான இணைப்பு" உண்மையில் LC→OB பாதையில் இருந்தால், இது மூன்று நடைமுறை திசைகளைத் திறக்கிறது: புரோட்ரோம் நெட்வொர்க் பயோமார்க்ஸ் (எளிய ஆல்ஃபாக்டரி சோதனைகள் + இலக்கு வைக்கப்பட்ட பல்பார் நியூரோஇமேஜிங்), புதிய தலையீட்டு புள்ளிகள் (மைக்ரோக்லியாவின் "ஈட்-மீ" சிக்னல் அங்கீகாரத்தின் பண்பேற்றம்), மற்றும் "எங்கும் நிறைந்த அமிலாய்டு" இலிருந்து குறிப்பிட்ட நரம்பியல் நெட்வொர்க்குகளின் பாதிப்புக்கு ஆரம்பகால நோயறிதலில் ஒரு முன்னுதாரண மாற்றம்.

அவர்கள் சரியாக என்ன கண்டுபிடித்தார்கள்?

• முதன்முதலில் பாதிக்கப்படுவது ஆல்ஃபாக்டரி பல்பிற்குத்தான். ஆப் NL-GF மாதிரியில், LC ஆக்சன் இழப்பின் முதல் அறிகுறிகள் 1-2 மாதங்களுக்கு இடையில் தோன்றும் மற்றும் 6 மாதங்களுக்குள் ~33% ஃபைபர் அடர்த்தி இழப்பை அடைகின்றன; ஹிப்போகாம்பஸ் மற்றும் கார்டெக்ஸில், சிதைவு பின்னர் தொடங்குகிறது (6-12 மாதங்களுக்குப் பிறகு). இந்த கட்டத்தில், LC நியூரான்களின் எண்ணிக்கை மாறாது - இது ஆக்சான்கள் தான் பாதிக்கப்படுகின்றன.
• "பொதுவாக அனைத்து முறைகளும்" அல்ல, ஆனால் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட LC→OB. ஆல்ஃபாக்டரி பல்பில் உள்ள கோலினெர்ஜிக் மற்றும் செரோடோனெர்ஜிக் கணிப்புகள் ஆரம்ப கட்டங்களில் மெலிந்து போவதில்லை, இது நோர்பைன்ப்ரைன் அமைப்பின் காயத்தின் தனித்தன்மையைக் குறிக்கிறது.
• நடத்தை இந்த பொறிமுறையை உறுதிப்படுத்துகிறது. எலிகள் மறைக்கப்பட்ட உணவைக் கண்டுபிடிப்பதில் குறைவான வெற்றியைப் பெறுகின்றன, மேலும் 3 மாதங்களுக்குள் வாசனையை (வெண்ணிலா) ஆராயும் விருப்பமும் குறைவாக இருக்கும் - இந்த மாதிரியில் விவரிக்கப்பட்டுள்ள ஆரம்பகால நடத்தை வெளிப்பாடு.
• அடிப்படை NA அல்ல, ஆனால் ஒரு "கட்ட பதில்". ஃப்ளோரசன்ட் சென்சார் GRAB_{NE} ஐப் பயன்படுத்தி, நோய்வாய்ப்பட்ட எலிகளின் வாசனை வெவ்வேறு வாசனைகளுக்கு பல்பில் நோர்பைன்ப்ரைனின் தூண்டப்பட்ட வெளியீட்டை ஏற்படுத்துகிறது என்று காட்டப்பட்டது.
• மைக்ரோக்லியா LC ஆக்சான்களை "சாப்பிடுகிறது". முக்கிய தூண்டுதல் ஆக்சான் சவ்வுகளில் பாஸ்பேடிடைல்செரினின் வெளிப்புற வெளிப்பாடு ஆகும்; மைக்ரோக்லியா இந்த "குறிச்சொல்லை" அடையாளம் கண்டு இழைகளை பாகோசைட்டோஸ் செய்கிறது. பாகோசைட்டோசிஸின் மரபணு குறைப்பு LC ஆக்சான்களைப் பாதுகாக்கிறது மற்றும் ஓரளவு வாசனையைப் பாதுகாக்கிறது.

ஒரு முக்கியமான விவரம்: ஆல்ஃபாக்டரி பல்பில் LC இழைகளின் ஆரம்ப இழப்பு அதே நேரத்தில் புற-செல்லுலார் Aβ அளவோடு தொடர்புடையது அல்ல. இது "பிளேக்குகளிலிருந்து" குறிப்பிட்ட நெட்வொர்க்கின் பாதிப்பு மற்றும் நோயெதிர்ப்பு சுத்தம் செய்வதற்கு கவனத்தை மாற்றுகிறது. மீதமுள்ள LC ஆக்சான்களின் "அளவை அதிகரிக்கும்" முயற்சி வேதியியல் ரீதியாக நடத்தையை மீட்டெடுக்கவில்லை - எனவே இது பலவீனமான செயல்படுத்தல் மட்டுமல்ல, வயரிங் கட்டமைப்பு இழப்பும் ஆகும்.

மக்களில் என்ன காட்டப்பட்டது

• ஆல்ஃபாக்டரி பகுதியில் மைக்ரோக்லியாவின் PET கையொப்பம். புரோட்ரோமல் அல்சைமர் நோய் (SCD/MCI) உள்ள நோயாளிகள் ஆல்ஃபாக்டரி பல்பில் TSPO-PET சமிக்ஞையை அதிகரித்துள்ளனர் - ஆரம்பகால நோயுற்ற எலிகளைப் போன்றது. இது, எலி/மனித ஒப்பீட்டின் மூலம் ஆராயும்போது, மைக்ரோக்லியாவின் அதிக அடர்த்தியை பிரதிபலிக்கிறது, அவற்றின் "செயல்படுத்தலை" மட்டுமல்ல.
• ஹிஸ்டாலஜி LC இழைகளின் இழப்பை உறுதிப்படுத்துகிறது. ஆல்ஃபாக்டரி பல்பின் பிரேத பரிசோதனை மாதிரிகளில், ஆரம்பகால அல்சைமர் நோயாளிகள் (பிரேக் I-II) ஆரோக்கியமான சகாக்களை விட குறைவான NET+ (LC ஆக்சன் மார்க்கர்) அடர்த்தியைக் கொண்டுள்ளனர். பிந்தைய கட்டங்களில், இது மேலும் குறையாது - ஆரம்பகால "பாதிப்புக்கான சாளரம்" ஏற்கனவே மூடப்பட்டுள்ளது.
• ஆல்ஃபாக்டரி சோதனைகள் செயல்முறையுடன் சேர்ந்து "முதிர்ச்சியடைகின்றன". புரோட்ரோமில், ஹைப்போஸ்மியாவை நோக்கிய ஒரு போக்கு தெரியும், வெளிப்படையான நோயறிதலுடன் - நாற்றத்தை அடையாளம் காண்பதில் நம்பகமான சரிவு.

இது ஏன் முக்கியமானது?

• ஆரம்பகால நோயறிதல் சாளரம்: எளிய ஆல்ஃபாக்டரி சோதனைகளை இலக்கு நியூரோஇமேஜிங்குடன் (எ.கா. ஆல்ஃபாக்டரி பல்பின் TSPO-PET) இணைப்பதன் மூலம் அறிவாற்றல் புகார்கள் ஏற்படுவதற்கு முன்பு நெட்வொர்க் சார்ந்த மாற்றங்களைக் கண்டறிய முடியும்.
• சிகிச்சைக்கான ஒரு புதிய பயன்பாட்டு புள்ளி. அல்சைமர் நோயில் ஹைப்போஸ்மியா LC ஆக்சான்களின் மைக்ரோகிளியல் பாகோசைட்டோசிஸால் தூண்டப்பட்டால், இலக்குகள் பாஸ்பாடிடைல்சரைனை அங்கீகரித்து "சாப்பிடுவதற்கான" சமிக்ஞை பாதைகளாகும். ஆரம்ப கட்டங்களில் இந்த செயல்முறையை நிறுத்துவது என்பது நெட்வொர்க் செயல்பாட்டைப் பாதுகாப்பதாகும்.
• முன்னுதாரண மாற்றம். அனைத்து ஆரம்ப அறிகுறிகளும் அமிலாய்டால் கட்டளையிடப்படுவதில்லை: குறிப்பிட்ட நரம்பியல் வலையமைப்புகள் (LC→OB) மற்றும் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தின் "சுகாதார" செயல்முறைகளின் பாதிப்பு காலப்போக்கில் மிகவும் முதன்மையாக இருக்கலாம்.

புள்ளிகளை இணைக்க ஒரு சிறிய உடலியல்

• முன்மூளைக்கு நோர்பைன்ப்ரைனின் முக்கிய ஆதாரமாக லோகஸ் கோரூலியஸ் உள்ளது; இது விழிப்புணர்வு, கவனம், நினைவகம் மற்றும் உணர்வு வடிகட்டுதல் ஆகியவற்றை ஒழுங்குபடுத்துகிறது, இதில் வாசனையும் அடங்கும். அதன் ஒருமைப்பாடு அறிவாற்றல் வீழ்ச்சியின் ஆரம்பகால முன்னறிவிப்பாகும்.
• ஆல்ஃபாக்டரி பல்ப் தான் முதல் வாசனை "ஒப்பீட்டாளர்"; LC-யிலிருந்து வரும் நோர்பைன்ப்ரைன், வாசனை கற்றல் உட்பட அதன் வேலையை நன்றாகச் சரிசெய்கிறது. உள்ளீடு இழப்பு → மோசமான சிக்னல்-இரைச்சல் விகிதம் → ஹைப்போஸ்மியா.
• மைக்ரோக்லியா என்பது மூளையின் "நோய் எதிர்ப்பு சக்தி கொண்ட தோட்டக்காரர்கள்": பொதுவாக அவை சினாப்ஸ்களை வெட்டி குப்பைகளை அகற்றுகின்றன. ஆனால் பாஸ்பேடிடைல்சரின் (பொதுவாக சவ்வுக்குள் மறைந்திருக்கும்) ஒரு ஆக்சனில் தோன்றினால், அது "அகற்றுதல்" லேபிளைப் போன்றது - மேலும் பிணைய கிளை இழக்கப்படுகிறது.

இது நடைமுறையில் என்ன அர்த்தம் - இன்று

• ஆபத்தில் உள்ளவர்களுக்கு (குடும்ப வரலாறு, "வாசனை இல்லாதது" பற்றிய புகார்கள்) மற்றும் லேசான அறிவாற்றல் குறைபாடு உள்ளவர்களுக்கு ஆல்ஃபாக்டரி ஸ்கிரீனிங்கைக் கருத்தில் கொள்ளுங்கள் - இது மலிவானது மற்றும் தகவல் தரும்.
• நெட்வொர்க் பாதிப்பின் ஆரம்பகால குறிப்பான்களாக ஆல்ஃபாக்டரி பல்பின் ஆல்ஃபாக்டரி சோதனை மற்றும் TSPO-PET ஆகியவற்றை ஆராய்ச்சி நெறிமுறைகள் உள்ளடக்கியிருக்க வேண்டும்.
• ஆரம்ப கட்ட மருந்தியல் அமிலாய்டு/டாவ்வை மட்டுமல்ல, LC↔மைக்ரோக்லியா↔ஆல்ஃபாக்டரி பல்ப் அச்சையும் பார்க்க வேண்டும் - பாஸ்பேடிடைல்சரின் அங்கீகார ஏற்பிகள் முதல் பாகோசைட்டோசிஸின் கட்டுப்பாட்டாளர்கள் வரை.

கட்டுப்பாடுகள்

• எலி ≠ மனிதன். அடிப்படை இயக்கவியல் மாதிரியில் காட்டப்பட்டுள்ளது; மனிதர்களுக்கு துணை ஆதாரங்கள் உள்ளன (TSPO-PET, பிரேத பரிசோதனை பிரிவுகள்), ஆனால் காரணச் சங்கிலி மருத்துவ ஆய்வுகளில் நிரூபிக்கப்பட வேண்டும்.
• சிறிய மனித குழுக்கள். TSPO-PET ஒரு சிறிய குழுவில் நிகழ்த்தப்பட்டது; பல்பார் சிக்னல் நிலைக்கும் ஆல்ஃபாக்டரி டைனமிக்ஸுக்கும் உள்ள தொடர்பு இன்னும் தெளிவுபடுத்தப்படவில்லை.
• மைக்ரோக்லியாவை குறிவைப்பதில் உள்ள சிரமம். பாகோசைட்டோசிஸை முற்றிலுமாக "அணைக்க" முடியாது - மூளைக்கு அது தேவை. கேள்வி நன்றாகச் சரிசெய்தல் மற்றும் நோயின் சரியான கட்டம் பற்றியது.

முடிவுரை

அல்சைமர்ஸில், "நாற்றம் காணாமல் போதல்" என்பது மைக்ரோக்லியாவால் இயக்கப்படும் ஆல்ஃபாக்டரி பல்பில் உள்ள எல்.சி நோர்பைன்ப்ரைன் இழைகளின் ஆரம்பகால இழப்பின் நேரடி விளைவாக இருக்கலாம்; இது குறிப்பிடத்தக்க நினைவாற்றல் இழப்பு ஏற்படுவதற்கு முன்பு நெட்வொர்க் பயோமார்க்ஸர்கள் மற்றும் ஆரம்பகால தலையீட்டிற்கான கதவைத் திறக்கிறது.

மூலம்: மேயர் சி. மற்றும் பலர். ஆரம்பகால லோகஸ் கோருலியஸ் நோராட்ரெனெர்ஜிக் ஆக்சன் இழப்பு அல்சைமர் நோயில் ஆல்ஃபாக்டரி செயலிழப்பை ஏற்படுத்துகிறது. நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸ், 8 ஆகஸ்ட் 2025. திறந்த அணுகல். https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8