"மறைக்கப்பட்ட நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள்": ஒரு பொதுவான பூஞ்சையில் காணப்படும் ஒரு புதிய வகை பூஞ்சை எதிர்ப்பு பொருட்கள்.

நுண்ணுயிரிகளின் "மூல" சாற்றை முழுவதுமாக சோதிக்காமல், முதலில் அவற்றை பின்னங்களாகப் பிரித்து, மாஸ் ஸ்பெக்ட்ராவைப் பயன்படுத்தி அறியப்பட்ட மூலக்கூறுகளை விரைவாக வடிகட்டினால், மறைக்கப்பட்ட செயலில் உள்ள பொருட்கள் அதே மாதிரிகளில் வெளிவரத் தொடங்குகின்றன என்பதை விஞ்ஞானிகள் காட்டியுள்ளனர். கோனியோட்டின்களை அவர்கள் கண்டது இப்படித்தான் - கோனியோசேட்டா ஹாஃப்மேனி என்ற பூஞ்சையிலிருந்து அரிய நேரியல் லிபோபெப்டிபயாடிக்குகள். கோனியோட்டின் ஏ WHO பட்டியலிலிருந்து "நான்கு பிரச்சனைகளுக்கு" எதிராக செயலில் இருப்பதாகத் தோன்றியது: கேண்டிடா ஆரிஸ், கேண்டிடா அல்பிகான்ஸ், கிரிப்டோகாக்கஸ் நியோஃபோர்மன்ஸ் மற்றும் ஆஸ்பெர்கிலஸ் ஃபுமிகேடஸ்; மேலும், இது செல் சுவரின் β-குளுக்கனைத் தாக்குகிறது, இது செல் சுவரை "மீண்டும் கட்டமைக்க" மற்றும் காஸ்போஃபுங்கினுக்கு மிகவும் பாதிக்கப்படக்கூடியதாக ஆக்குகிறது. இந்த வேலை நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸில் வெளியிடப்பட்டது.

பின்னணி

• அனைவருக்கும் புதிய பூஞ்சை எதிர்ப்பு மருந்துகள் ஏன் இவ்வளவு தேவைப்படுகின்றன? மருத்துவமனையில், உண்மையில் பல முக்கிய வகை முறையான முகவர்கள் (அசோல்கள், பாலியீன்கள், எக்கினோகாண்டின்கள்; சமீபத்தில் சேர்க்கப்பட்ட ஐப்ரெக்சாஃபுங்கெர்ப், ரெசாஃபுங்கின் போன்றவை) உள்ளன, மேலும் புதிய இலக்குகள் தோன்றுவதால் எதிர்ப்பு "வேதியியல்" ஐ விட வேகமாக வளர்ந்து வருகிறது. பைப்லைனின் மதிப்புரைகள் வலியுறுத்துகின்றன: முன்னேற்றம் உள்ளது, ஆனால் வாய்ப்பின் சாளரம் இன்னும் குறுகியதாக உள்ளது.
• ஏன் கேண்டிடா ஆரிஸ்? இது அடிக்கடி பல மருந்து எதிர்ப்பு, மருத்துவமனை வெடிப்புகள் மற்றும் கடுமையான விளைவுகளைக் கொண்ட ஒரு நோசோகோமியல் ஈஸ்ட் ஆகும்; WHO இதைC. அல்பிகான்ஸ், A. ஃபுமிகேடஸ் மற்றும் C. நியோஃபோர்மன்ஸ் ஆகியவற்றுடன் ஒரு முக்கியமான முன்னுரிமையாக வகைப்படுத்தியுள்ளது. CDC வழிகாட்டுதல்கள் குறிப்பாக உணர்திறன் சோதனை மற்றும் எதிர்ப்பு கண்காணிப்பை வலியுறுத்துகின்றன.
• எக்கினோகாண்டின்களின் பிரச்சனை (காஸ்போஃபங்கின், முதலியன). அவை ஊடுருவும் கேண்டிடியாஸிஸ் சிகிச்சையின் "முக்கியம்": அவை செல் சுவரில் β-1,3-D-குளுக்கனின் தொகுப்பைத் தடுக்கின்றன. ஆனால் எக்கினோகாண்டின்களுக்கான உணர்திறனைக் குறைக்கும் FKS1 பிறழ்வுகள் C. ஆரிஸில் அதிகமாகக் காணப்படுகின்றன - எனவே காஸ்போஃபங்கின் செயல்பாட்டை "இணைக்கும்" அல்லது அதன் பலவீனமான புள்ளிகளைத் தவிர்க்கும் மூலக்கூறுகளில் ஆர்வம் உள்ளது.
• புதிய மூலக்கூறு எலும்புக்கூடுகள் எங்கிருந்து வரக்கூடும். வரலாற்று ரீதியாக, பூஞ்சை மற்றும் பாக்டீரியாக்களின் இயற்கையான தயாரிப்புகள் தொற்று எதிர்ப்பு வேதியியல் வகைகளின் முக்கிய மூலமாகும். ஆனால் "பச்சையான" சாறுகள் பெரும்பாலும் ஆதிக்கம் செலுத்தும் அறியப்பட்ட சேர்மங்களுடன் குழப்பமாக இருக்கும். எனவே, நவீன திரைகள் "மிகவும் பழக்கமான"வற்றை விரைவாக வடிகட்டவும், அரிய வளர்சிதை மாற்றங்களைப் பிடிக்கவும் LC-MS/MS மற்றும் மூலக்கூறு நெட்வொர்க்குகள் (GNPS, SNAP-MS) படி ஆரம்ப பின்னம் மற்றும் நகலெடுப்பை நம்பியுள்ளன.
• பெப்டைபயாடிக்குகள் யார்? இவை அசாதாரண அமினோ அமிலமான ஐப் நிறைந்த நேரியல் அல்லாத ரைபோசோமால் பெப்டைடுகள், பெரும்பாலும்டிரைக்கோடெர்மா இனத்தின் பூஞ்சைகளில் காணப்படுகின்றன; இந்த வர்க்கம் அதன் சவ்வு செயல்பாடு மற்றும் புரோட்டியோலிசிஸுக்கு எதிர்ப்புத் தெரிவிப்பதற்காக அறியப்படுகிறது. லிபோபெப்டைபயாடிக்குகள் அவற்றின் "கொழுப்பு-வால்" வகையாகும். இந்தப் பின்னணியில், கோனியோசீட்டாவில் கோனியோட்டின்களின் கண்டுபிடிப்பு வகுப்பின் புவியியலை விரிவுபடுத்துகிறது மற்றும் ஒரு புதிய வேதியியல் "எலும்புக்கூடு" வழங்குகிறது.
• தற்போதைய ஆய்வறிக்கை என்ன சேர்க்கிறது. பிரிஃப்ராக்சனேட்டட் நுண்ணுயிர் சாறுகள் + விரைவான எம்எஸ் சிதைவு ஆகியவற்றின் நூலகம் "உண்மையிலேயே புதிய" வேட்பாளர்களின் விளைச்சலை வியத்தகு முறையில் அதிகரித்ததாக ஆசிரியர்கள் காட்டினர், மேலும் இந்த தளத்தில் அவர்கள் கோனியோட்டின்கள் ஏ–டி - சி. ஆரிஸ் மற்றும் பிற மருத்துவ ரீதியாக முக்கியமான பூஞ்சைகளுக்கு எதிராக செயல்படும் லிப்போபெப்டைபயாடிக்குகளை தனிமைப்படுத்தினர். இலக்கு செல் சுவர் β-குளுக்கன்; விளைவு காஸ்போஃபங்கினுடன் சினெர்ஜிக்கு வழிவகுக்கிறது. இது ஒரு புதிய வழிமுறை (சவ்வு செயல்பாடு பெப்டைபயாடிக்குகளுக்கு பெரும்பாலும் விவரிக்கப்பட்டது) மற்றும் எக்கினோகாண்டின்கள் "தொய்வு" அடையும் சேர்க்கைகளுக்கான நடைமுறை யோசனை.
• ஏன் இதெல்லாம் நடைமுறையில். FKS பிறழ்வுகள் மற்றும் பயோஃபிலிம்களுடன் கூடிய C. ஆரிஸ் ஏற்கனவே சிகிச்சையின் தேர்வைக் கட்டுப்படுத்துகிறது; சுவர் கட்டமைப்பில் குறுக்கிட்டு எக்கினோகாண்டின்களை மேம்படுத்தும் புதிய மூலக்கூறுகள் சிகிச்சை தோல்வியின் அபாயத்தைக் குறைப்பதற்கும் எதிர்ப்பைத் தவிர்ப்பதற்கும் ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய வழியாகும்.

"புதியவர்" எப்படி கண்டுபிடிக்கப்பட்டார்

ஆராய்ச்சியாளர்கள் பாக்டீரியா மற்றும் பூஞ்சைகளிலிருந்து பிரிஃப்ராக்ஷன் செய்யப்பட்ட சாறுகளின் நூலகத்தை ஒன்று திரட்டி, இரண்டு கேண்டிடா இனங்களான C. auris மற்றும் C. albicans ஆகியவற்றிற்கு எதிராக அவற்றை இயக்கினர். இந்த அணுகுமுறை மூலப் பொருட்களுடன் ஒப்பிடும்போது வெற்றிகளின் எண்ணிக்கையை வியத்தகு முறையில் அதிகரித்தது மற்றும் MS/MS கைரேகைகளிலிருந்து அறியப்பட்ட வகுப்புகளின் (enniatins, surfactins, tunicamycins) விரைவான சிதைவை அனுமதித்தது, கோனியோசீட்டாவிலிருந்து அறியப்படாத செயல்பாட்டு உச்சத்தை மையமாகக் கொண்டது. பின்னங்களின் செயல்பாட்டால் வழிநடத்தப்பட்ட குழு, கோனியோடின்கள் A–D என்ற நான்கு தொடர்புடைய மூலக்கூறுகளை தனிமைப்படுத்தியது. அவற்றின் வம்சாவளி ஒரு கலப்பின PKS–NRPS கிளஸ்டரால் (~182 kb; 21 NRPS தொகுதிகள் - பெப்டைட்டின் சரியாக 21 அமினோ அமில எச்சங்கள்) உறுதிப்படுத்தப்பட்டது. இந்த கிளஸ்டரில் பல அசாதாரண அமினோ அமிலங்கள் உள்ளன (எ.கா., α-அமினோபியூட்ரிக் அமிலம், Aib), இது பெப்டிபயாடிக்குகளுக்கு பொதுவானது மற்றும் புரோட்டியோலிசிஸுக்கு அவற்றின் எதிர்ப்புடன் தொடர்புடையது.

பூஞ்சை எவ்வளவு "எடுக்கிறது" (மேசையிலிருந்து MIC)

உணர்திறன் சோதனைகளில் (மைக்ரோபிரோத் நீர்த்தல்), கோனியோட்டின் ஏ காட்டியது:

• சி. ஆரிஸ் (எதிர்ப்பு மருத்துவ தனிமைப்படுத்தல்கள்): மூன்று விகாரங்களில் MIC 8 μg/mL; ஒன்றில் 4 μg/mL. ஒப்பிடுகையில், இந்த விகாரங்களில் காஸ்போஃபங்கின்: MIC 64 μg/mL, மற்றும் ஃப்ளூகோனசோல் - >64 μg/mL.
• A. ஃபுமிகேடஸ் (FluR உட்பட): MIC 4 μg/mL; ஃப்ளுகோனசோல் பயனற்றது (>64 μg/mL) மற்றும் காஸ்போஃபங்கின் பலவீனமானது (64 μg/mL).
• சி. நியோஃபார்மன்ஸ் H99: MIC 4 μg/ml.

ஒரு தனி நன்மை தேர்ந்தெடுப்புத்திறன்: மனித எரித்ரோசைட்டுகளில், ஹீமோலிசிஸ் >256 μg/ml இல் மட்டுமே தொடங்கியது, இது ஆம்போடெரிசின் B (அதே சோதனையில் 8 μg/ml) சிகிச்சை அளவை விட கணிசமாக "அதிகமாக" உள்ளது.

இது எப்படி வேலை செய்கிறது

கோனியோட்டின் ஏ செல்லுக்குள் சேராது, மேற்பரப்பைத் தாக்குகிறது:

• செல் சுவருடன் பிணைக்கிறது β-குளுக்கன் (இழுவை-கீழ் நிறை நிறமாலையியல்),
• β-1,3-குளுக்கனேஸ் லேமினரினை உடைப்பதைத் தடுக்கிறது மற்றும் காரணி G (குளுக்கடெல்® ரீஜென்ட்) செயல்படுத்தப்படுவதைத் தடுக்கிறது,
• இது சுவர் மறுவடிவமைப்பு எதிர்வினை (கைடின் வளர்ச்சி, தடிமனான செப்டா) மற்றும் கன்ஃபோகல் மற்றும் TEM படங்களில் தெரியும் உருவவியல் இடையூறுகளைத் தூண்டுகிறது.
  இதன் விளைவாக, சி. ஆரிஸ் காஸ்போஃபங்கினுக்கு அதிக உணர்திறன் உடையதாகிறது: ஒரு செக்கர்போர்டில், இந்த கலவையானது "கடுமையான" தனிமைப்படுத்தல்களுக்கு காஸ்போஃபங்கின் MIC ஐ CLSI மருத்துவ வரம்பு 2 μg/mL ஆக வியத்தகு முறையில் குறைக்கிறது.

ஏதேனும் நேரடி மாதிரிகள் உள்ளதா?

ஆம், ஆனால் பாலூட்டிகளில் இன்னும் இல்லை: C. elegans மாதிரியில், கோனியோட்டின் A (8 μg/ml) ஆம்போடெரிசின் B மற்றும் கட்டுப்பாட்டுடன் ஒப்பிடும்போது C. அல்பிகான்களால் காலனித்துவத்தைக் குறைத்து, பல மருந்து-எதிர்ப்புC. ஆரிஸால் பாதிக்கப்பட்ட புழுக்களின் ஆயுட்காலத்தை நீட்டித்தது. இது ஆற்றலின் விரைவான "தொழில்நுட்ப டெமோ" ஆகும்; பாலூட்டிகள் அடுத்த படியாகும்.

இது ஏன் முக்கியமானது?

• புதிய வகுப்புகள் அவசரமாகத் தேவை. இந்த மருத்துவமனையின் ஆயுதக் களஞ்சியத்தில் மூன்று முக்கிய அமைப்பு ரீதியான பூஞ்சை எதிர்ப்பு மருந்துகள் மட்டுமே உள்ளன; எதிர்ப்பு வளர்ந்து வருகிறது, மேலும் WHO பட்டியலில் கேண்டிடா ஆரிஸ் ஒரு முக்கிய முன்னுரிமையாகும். எனவே, வேறுபட்ட பொறிமுறையைக் கொண்ட ஒரு மூலக்கூறின் எந்தவொரு "புதிய எலும்புக்கூடு" அதன் எடைக்கு மதிப்புள்ளது.
• இந்த தளம் ஒரு வரப்பிரசாதம். மலிவான பின்னமாக்கல் + வேகமான MS திரையிடல் மற்றும் சிதைவு - என்ற அணுகுமுறையே, கச்சா சாற்றில் ஆதிக்கம் செலுத்தும் சேர்மங்களின் பின்னணியில் இழக்கப்படும் அரிய, "குறைந்த" வளர்சிதை மாற்றங்களைப் பிடிக்க உதவுகிறது. இது பெரிய மருந்துத் திரைகளுக்கு மட்டுமல்ல, கல்வி ஆய்வகங்களுக்கும் அளவிடக்கூடியது.
• எக்கினோகாண்டின்களுடன் சேர்க்கைகள்: மேற்பரப்பில் ஒரு துல்லியமான தாக்கம் β-குளுக்கன் காஸ்போஃபுங்கினை அதன் இலக்கை நோக்கி நங்கூரமிடுகிறது - சி. ஆரிஸ் எதிர்ப்பைக் கடப்பதற்கான ஒரு தர்க்கரீதியான உத்தி.

தவறும் திட்டங்களும்

பாலூட்டிகளில் இதுவரை எந்த தரவும் இல்லை: மருந்தியக்கவியல், நச்சுயியல், சிகிச்சை சாளரம் ஆகியவற்றை நாம் சரிபார்த்து ஒரு வடிவத்தைத் தேர்வு செய்ய வேண்டும் (பெரும்பாலும் பேரன்டெரல் அல்லது மேற்பூச்சு, மூலக்கூறின் இயற்பியல் வேதியியலைக் கருத்தில் கொண்டு). β-குளுக்கானுடனான அமைப்பு மற்றும் தொடர்பு NMR/படிகவியல் மட்டத்தில் தெளிவுபடுத்தப்பட வேண்டும், மேலும் நீடித்த அழுத்தத்தின் கீழ் "எதிர்ப்பின் ஆபத்து" சரிபார்க்கப்பட வேண்டும். ஆனால் ஏற்கனவே இப்போது கோனியோட்டின்கள் முன் மருத்துவ பயன்பாட்டிற்கான உண்மையான வேட்பாளர்களைப் போலத் தெரிகின்றன, மேலும் தளமே மற்ற "மறைக்கப்பட்ட" இயற்கை பூஞ்சை எதிர்ப்பு மருந்துகளுக்கான பாதையாகும்.

மூலம்: சென் எக்ஸ். மற்றும் பலர். நுண்ணுயிர் இயற்கை தயாரிப்பு பின்னமாக்கல் நூலகத்திலிருந்து அடையாளம் காணப்பட்ட கேண்டிடா ஆரிஸுக்கு எதிராக செயல்படும் கோனியோண்டின்ஸ், லிப்போபெடைபயாடிக்குகள். நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸ் 16, 7337 (2025), ஆகஸ்ட் 8, 2025 அன்று வெளியிடப்பட்டது. முக்கிய கட்டுரையில் MIC அட்டவணை மற்றும் முக்கிய பொறிமுறை பரிசோதனைகள்.