KRAS 'முறிவுக்கு' எதிரான கட்டி எதிர்ப்பு தடுப்பூசி: கணையம் மற்றும் பெருங்குடல் புற்றுநோயில் முதலில் ஊக்கமளிக்கும் முடிவுகள்

கட்டம் 1 AMPLIFY-201 சோதனையின் இறுதி முடிவுகள், KRAS பிறழ்வுகளை (G12D மற்றும் G12R) இலக்காகக் கொண்டு, ஆல்புமின் கடத்தல் மூலம் நிணநீர் முனைகளுக்கு நேரடியாக வழங்கப்பட்ட "ஆஃப்-தி-ஷெல்ஃப்" ஆம்பிஃபிலிக் தடுப்பூசி ELI-002 2P இல் வெளியிடப்பட்டுள்ளன, இது உள்ளூர் சிகிச்சைக்குப் பிறகு குறைந்தபட்ச எஞ்சிய நோயுடன் கணையம் மற்றும் பெருங்குடல் புற்றுநோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளுக்கு சக்திவாய்ந்த மற்றும் நீண்டகால டி-செல் பதில்களைத் தூண்டியது. மருத்துவ விளைவுகளுடன் தொடர்புடைய நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியின் வலிமை: "உயர்" T- பதில் உள்ள நோயாளிகளில், கதிரியக்க மறுபிறப்பு இல்லாமல் சராசரி உயிர்வாழ்வு மற்றும் ஒட்டுமொத்த உயிர்வாழ்வு எட்டப்படவில்லை, அதே நேரத்தில் "குறைந்த" நோயாளிகளில், இது முறையே 3.02 மாதங்கள் மற்றும் 15.98 மாதங்கள் ஆகும். புதிய பாதுகாப்பு சமிக்ஞைகள் எதுவும் அடையாளம் காணப்படவில்லை.

பின்னணி

• ஒரு பெரிய பூர்த்தி செய்யப்படாத தேவை. "தீவிர" சிகிச்சைக்குப் பிறகு, கணையப் புற்றுநோய் (PDAC) அடிக்கடி திரும்புகிறது: சில தொடர்களில், ≈60–80% நோயாளிகள் முதல் 1–2 ஆண்டுகளில் மறுபிறப்பை அனுபவிக்கின்றனர். பல சந்தர்ப்பங்களில், இமேஜிங் மூலம் விட ctDNA-MRD மூலம் மறுபிறப்பை முன்கூட்டியே கண்டறிய முடியும் - ctDNA-நேர்மறை நிலை தொடர்ந்து விரைவான நோய் மறுபிறப்பையும் மோசமான உயிர்வாழ்வையும் முன்னறிவிக்கிறது.
• KRAS ஏன்? KRAS இயக்கி பிறழ்வுகள் PDAC இன் 85–90% க்கும், பெருங்குடல் புற்றுநோய்களில் தோராயமாக ~50% க்கும் உள்ளன; PDAC துணை வகைகளில், மிகவும் பொதுவானவை G12D (~40–45%) மற்றும் G12R (~10–17%) ஆகும். இதன் பொருள் இந்த "பொது" நியோஆன்டிஜென்களுக்கு நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியை இலக்காகக் கொள்வது நோயாளிகளின் பெரும் பகுதியை உள்ளடக்கும்.
• "KRAS மாத்திரைகளிலிருந்து" தடுப்பூசி எவ்வாறு வேறுபடுகிறது? KRAS G12C தடுப்பான்கள் PDAC இன் அரிதான விகிதத்தில் மட்டுமே செயல்படுகின்றன (~1–2%), மேலும் G12D/G12R க்கு, இரசாயன தடுப்பான்கள் இன்னும் ஆரம்பகால சோதனைகளில் உள்ளன (எ.கா., MRTX1133). எனவே, தடுப்பூசி உத்தி - மிகவும் பொதுவான KRAS வகைகளை அடையாளம் காண T செல்களைத் தூண்டுதல் - PDAC/CRC இல் நடைமுறைக்குரியதாகத் தெரிகிறது.
• பயன்பாட்டு சாளரம் "குறைந்தபட்ச எஞ்சிய நோய் ". தர்க்கம் என்னவென்றால், கட்டி இனி தெரியவில்லை, ஆனால் ctDNA/பயோமார்க்ஸ் நோயின் தடயங்களைக் குறிக்கும் போது, நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு நுண்ணிய புண்களைப் "பெறுவது" எளிது. அதனால்தான் AMPLIFY-201 உள்ளூர் சிகிச்சைக்குப் பிறகு MRD+ நோயாளிகளைச் சேர்த்தது.
• "ஆல்புமின் லிஃப்ட்" மூலம் நிணநீர் முனைகளுக்கு வழங்குதல். ELI-002 இல், KRAS பெப்டைட் ஆன்டிஜென்கள் (G12D/R) மற்றும் CpG-7909 துணை ஆகியவை ஆம்பிஃபிலிக் செய்யப்படுகின்றன: லிப்பிட் "வால்கள்" ஆல்புமினுடன் ஒட்டிக்கொண்டு, வளாகத்தை நிணநீர் முனைகளுக்கு "வழங்குகின்றன", அங்கு வழக்கமான பெப்டைட் தடுப்பூசிகளை விட மிகவும் சக்திவாய்ந்த T-பதில் உருவாகிறது. இந்த தளம் ("ஆல்புமின் ஹிட்ச்ஹைக்கிங்") முன் மருத்துவ ரீதியாகவும் ஆரம்ப கட்டங்களிலும் சரிபார்க்கப்பட்டது.
• ஏன் "வெளியே" இருந்து தனிப்பயனாக்கப்படவில்லை. PDAC-க்கான தனிப்பயனாக்கப்பட்ட mRNA தடுப்பூசிகள் ஏற்கனவே நோயெதிர்ப்புத் திறனைக் காட்டியுள்ளன, ஆனால் தனிப்பட்ட நோயாளி உற்பத்தி மற்றும் நேரம் தேவைப்படுகின்றன. ELI-002 ஆயத்த "பொது" KRAS எபிடோப்களைப் பயன்படுத்துகிறது, எனவே அதை அளவிடுவது எளிதாகவும் வேகமாகவும் இருக்கும் - துணை சிகிச்சைக்கு ஒரு முக்கியமான பிளஸ்.
• தற்போது மருத்துவமனை எங்கே உள்ளது?இயற்கை மருத்துவத்தில் கட்டம் 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) உள்ளூர் சிகிச்சைக்குப் பிறகு PDAC/CRC உள்ள நோயாளிகளில் அதிக T-பதில் மற்றும் விளைவுகளுடன் அதன் தொடர்பைக் காட்டியது. கட்டம் 1/2 AMPLIFY-7P (7 பெப்டைடுகளுடன் விரிவாக்கப்பட்ட பதிப்பு) சீரற்றமயமாக்கல் மற்றும் கவனிப்புடன் நடந்து வருகிறது.

இந்த தடுப்பூசி என்ன, அது எப்படி வேலை செய்கிறது?

ELI-002 2P என்பது விகாரமான KRAS (G12D, G12R) + ஆம்பிஃபிலிக் துணை CpG-7909 க்கு ஆம்பிஃபிலிக் பெப்டைட் ஆன்டிஜென்கள் ஆகும். மூலக்கூறுகள் அவற்றின் மீது "தைக்கப்பட்ட" லிப்பிட் வால்களைக் கொண்டுள்ளன, அவை ஆல்புமினுடன் பிணைக்கப்பட்டு, உட்செலுத்தப்பட்ட இடத்திலிருந்து நிணநீர் முனைகளுக்கு சிக்கலைக் கொண்டு செல்கின்றன, அங்கு ஆன்டிஜென் டென்ட்ரிடிக் செல்களால் பிடிக்கப்படுகிறது - வழக்கமான பெப்டைட் தடுப்பூசிகளை விட வலுவான CD4⁺/CD8⁺ பதில் இப்படித்தான் உருவாகிறது. KRAS ஒரு வசதியான இலக்காகும்: PDAC இன் ≈93% மற்றும் CRC இன் ≈50% இல் இயக்கி பிறழ்வுகள் ஏற்படுகின்றன, பல HLA அல்லீல்களால் அங்கீகரிக்கப்படுகின்றன மற்றும் கட்டி பரிணாம வளர்ச்சியின் போது அரிதாகவே "இழக்கப்படுகின்றன".

வடிவமைப்பு AMPLIFY-201

தீவிர உள்ளூர் சிகிச்சைக்குப் பிறகு 25 நோயாளிகள் (20 PDAC, 5 CRC) இந்த ஆய்வில் சேர்க்கப்பட்டனர், அவர்களுக்கு படங்களில் கட்டி அறிகுறிகள் எதுவும் இல்லை, ஆனால் குறைந்தபட்ச எஞ்சிய நோய் (MRD⁺) இருந்தது - ctDNA மற்றும்/அல்லது கட்டி குறிப்பான்கள் (CA19-9, CEA) படி. தடுப்பூசி மோனோதெரபியாக வழங்கப்பட்டது. கட்ஆஃப் தேதியின்படி (செப்டம்பர் 24, 2024), சராசரி பின்தொடர்தல் 19.7 மாதங்கள்; நெறிமுறை வருகைகள் ஆகஸ்ட் 2024 இல் நிறைவடைந்தன.

முக்கிய முடிவுகள்

• நோயெதிர்ப்புத் திறன். 84% (21/25) நோயாளிகள் mKRAS-க்கு குறிப்பிட்ட T-செல் பதில்களை உருவாக்கினர்; 100% துணை மருந்தின் இரண்டு அதிகபட்ச அளவுகளுக்கு பதிலளித்தனர். 71% பேர் CD4⁺ மற்றும் CD8⁺ பதில்களைத் தூண்டினர்; பெரும்பான்மையானவர்கள் சைட்டோடாக்ஸிக் சுயவிவரம் (கிரான்சைம் B, பெர்ஃபோரின்) மற்றும் நினைவகத்தைக் காட்டினர்.
• "பயனுள்ள" பதிலின் வரம்பு. ROC பகுப்பாய்வு T-பதில் 9.17 மடங்கு அதிகரிப்பை அடையாளம் கண்டுள்ளது (அடிப்படைக்கு எதிராக). வரம்புக்கு மேல் உள்ள நோயாளிகளில், சராசரி கதிரியக்க மறுபிறப்பு இல்லாத உயிர்வாழ்வு 3.02 மாதங்களுக்கு "வரம்புக்குக் கீழே" (HR 0.12; p = 0.0002) எதிராக எட்டப்படவில்லை; சராசரி ஒட்டுமொத்த உயிர்வாழ்வு 15.98 மாதங்களுக்கு எதிராக எட்டப்படவில்லை (HR 0.23; p = 0.0099).
• ஆன்டிஜென் "பரவுதல்." 67% வழக்குகளில் ஆன்டிஜென் பரவல் காணப்பட்டது - தடுப்பூசியில் சேர்க்கப்படாத தனிப்பட்ட கட்டி ஆன்டிஜென்களுக்கு டி செல்கள் தோன்றுவது. இது KRAS மீதான முதன்மை தாக்குதல் பரந்த கட்டி எதிர்ப்பு நோய் எதிர்ப்பு சக்தியை "உயர்த்தியது" என்பதற்கான அறிகுறியாகும்.
• பாதுகாப்பு: நீட்டிக்கப்பட்ட கண்காணிப்பின் போது புதிய நச்சுத்தன்மை சமிக்ஞைகள் எதுவும் அடையாளம் காணப்படவில்லை.

இது ஏன் முக்கியமானது?

கணைய புற்றுநோய் மற்றும் KRAS பிறழ்வுகள் கொண்ட சில பெருங்குடல் கட்டிகள் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சைக்கு மோசமாக பதிலளிக்கின்றன மற்றும் பெரும்பாலும் "தீவிர" சிகிச்சைக்குப் பிறகும் கூட மீண்டும் வருகின்றன. இங்கே, MRD⁺ நோயாளிகளின் பராமரிப்பு சிகிச்சைக்கான ஒரு யதார்த்தமான உத்தி காட்டப்பட்டுள்ளது: நீண்ட உற்பத்தி தேவையில்லாத ஒரு தரப்படுத்தப்பட்ட தடுப்பூசி, நிணநீர் முனைகளுக்கு தெளிவான விநியோகம் மற்றும் நன்மைக்கான ஒரு உயிரியக்கக் குறி (T-பதில் வீச்சு ≥9.17×). இது ELI-002 ஐ தனிப்பயனாக்கப்பட்ட நியோஆன்டிஜென் தடுப்பூசிகளிலிருந்து வேறுபடுத்துகிறது, அவை பயனுள்ளவை ஆனால் உற்பத்தி செய்வது கடினம்.

இது நிரூபிக்காதது (வரம்புகள்)

இது ஒரு சிறிய, சீரற்றதாக மாற்றப்படாத கட்டம் 1; சில நோயாளிகள் பயோமார்க்ஸ் அதிகரித்தபோது அடுத்தடுத்த சிகிச்சையைப் பெற்றனர், இது விளைவுகளை பாதித்திருக்கலாம். வலுவான T-பதில் → மருத்துவ நன்மையின் தொடர்பு கட்டாயமானது, ஆனால் கீமோ/இம்யூனோதெரபியுடன் இணைந்து மற்றும் பிற KRAS வகைகளுக்கு சீரற்ற கட்டம் 2/3 ஆய்வுகள் தேவை.

அடுத்து என்ன?

தடுப்பூசிக்குப் பிறகு கதிரியக்க மறுபிறப்பு இல்லாத சில நோயாளிகள் அடுத்தடுத்த சிகிச்சையை மேற்கொண்டதால், MRD சாளரத்தில் ஆரம்பகால தலையீடு மற்றும் சேர்க்கைகளின் சோதனை (எ.கா. சோதனைச் சாவடிகள்) ஆகியவற்றின் சாத்தியக்கூறுகளை ஆசிரியர்கள் வலியுறுத்துகின்றனர். மேலும் ஒரு மருத்துவத் திட்டம் நடந்து வருகிறது (NCT04853017). இணையாக, கட்டம் 1 முடிவுகளை கவனமாக விளக்கவும், சீரற்ற உறுதிப்படுத்தலுக்காக காத்திருக்கவும் சுயாதீன நிபுணர்கள் அழைப்பு விடுத்தனர்.

மூலம்: நேச்சர் மெடிசின், ஆகஸ்ட் 11, 2025 - கணையம் மற்றும் பெருங்குடல் புற்றுநோயில் நிணநீர் முனையை இலக்காகக் கொண்ட, mKRAS-குறிப்பிட்ட ஆம்பிஃபைல் தடுப்பூசி: கட்டம் 1 AMPLIFY-201 சோதனை இறுதி முடிவுகள்.