கசப்பு சுவை ஏற்பிகள் (TAS2R): ஆஸ்துமா, குறைப்பிரசவம் மற்றும் புற்றுநோய்க்கு சிகிச்சையளிப்பதற்கான புதிய இலக்குகள்.

கசப்பான சுவை ஏற்பிகள் நாக்கைப் பற்றியது மட்டுமல்ல, "அச்சச்சோ, சுவையாக இல்லை." இந்த உணரிகள் (TAS2R குடும்பம்) உடல் முழுவதும் அமைந்துள்ளன - குடல்கள் மற்றும் சுவாசக் குழாய் முதல் இரத்த நாளங்களின் மென்மையான தசைகள் வரை - மேலும் நோயெதிர்ப்பு மறுமொழிகள், வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் செல் பிரிவை ஒழுங்குபடுத்துவதில் பங்கேற்கின்றன. அதனால்தான் இன்று அவை நரம்புச் சிதைவு நோய்கள், ஆஸ்துமா, புற்றுநோயியல் மற்றும் பலவற்றிற்கான சிகிச்சைக்கான புதிய இலக்குகளாக தீவிரமாகக் கருதப்படுகின்றன. இது தெரனோஸ்டிக்ஸ் இதழில் ஒரு பெரிய மதிப்பாய்வின் முடிவு.

இது ஏன் முக்கியமானது?

அதே மூலக்கூறு "ஆபத்து உணரி" முக்கிய தடை உறுப்புகளில் பதிக்கப்பட்டுள்ளது. இதன் பொருள், நேரடி TAS2R அகோனிஸ்டுகள் மற்றும் இந்த ஏற்பிகளை குறிவைக்கும் "புத்திசாலித்தனமான" மருந்து கேரியர்கள் மூலம் மருந்தியல் ரீதியாக இதை கையாள முடியும். இந்த அணுகுமுறை ஒரே நேரத்தில் புதிய அழற்சி எதிர்ப்பு, மூச்சுக்குழாய் அழற்சி, டோகோலிடிக் மற்றும் கட்டி எதிர்ப்பு உத்திகளைத் திறக்கிறது - இலக்கு வைக்கப்படும் வாய்ப்பு மற்றும் குறைந்த முறையான நச்சுத்தன்மையுடன்.

இந்த ஏற்பிகள் என்ன, அவற்றை எங்கே தேடுவது?

TAS2R என்பது GPCR வகுப்பின் ஏற்பிகள் (ஏழு டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் ஹெலிஸ்கள்); இந்த குடும்பத்தின் சுமார் 25 மரபணுக்கள் மனிதர்களில் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன. அவற்றில் சில "பலதார மணம்" கொண்டவை மற்றும் டஜன் கணக்கான கசப்பான மூலக்கூறுகளை அங்கீகரிக்கின்றன, மற்றவை மிகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டவை. மேலும், மிக முக்கியமாக, அவை சுவை மொட்டுகளுக்கு அப்பால் வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன: குடல் எபிட்டிலியம், சுவாசக் குழாய், ஈறுகள் போன்றவற்றில்.

சளி சவ்வுகளில் சிறப்பு வேதியியல் உணர்திறன் செல்கள் (SCCs) மற்றும் சுவை சமிக்ஞை புரதங்களைக் கொண்டு செல்லும் "டஃப்ட் செல்கள்" உள்ளன: அவை ஒவ்வாமை மற்றும் நுண்ணுயிரிகளை அடையாளம் கண்டு, உள்ளார்ந்த நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியைத் தூண்டி, குடலில் உள்ள நுண்ணுயிரியல் மற்றும் வகை II நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியைக் கட்டுப்படுத்த உதவுகின்றன. எளிமையான சொற்களில், இவை உடலின் தடைகளில் பதிக்கப்பட்ட "அழுக்கு மற்றும் அச்சுறுத்தல்" உணரிகள்.

ஏற்கனவே என்ன தெரிந்திருந்தது?

• காற்றுப்பாதைகளில், மென்மையான தசையில் TAS2R செயல்படுத்தல் விரைவான Ca²⁺ சமிக்ஞை, K⁺ சேனல்கள் திறப்பு மற்றும் மூச்சுக்குழாய் தளர்வு ஆகியவற்றை ஏற்படுத்துகிறது, மேலும் சிலியேட்டட் எபிட்டிலியத்தில், சிலியரி அனுமதி மற்றும் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு விளைவுகளை அதிகரிக்கிறது.
• குடல் மற்றும் சுவாச சளிச்சுரப்பியில், சுவை சமிக்ஞையைப் பயன்படுத்தும் டஃப்ட் செல்கள்/வேதியியல் உணர்வு செல்கள் உள்ளார்ந்த நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியைத் தூண்டி, நுண்ணுயிரியுடனான தொடர்புகளை ஒழுங்குபடுத்துகின்றன.
• கருப்பை மென்மையான தசையில், தனிப்பட்ட TAS2R ஐ செயல்படுத்துவது Ca²⁺ நுழைவைத் தடுக்கிறது மற்றும் சுருக்கங்களைத் தடுக்கிறது.
• பல கட்டிகளில், சில TAS2R களின் உயர் வெளிப்பாடு மேம்பட்ட உயிர்வாழ்வோடு தொடர்புடையது, மேலும் செல்/விலங்கு மாதிரிகளில் அவற்றின் தூண்டுதல் அப்போப்டோசிஸைத் தூண்டுகிறது மற்றும் இடம்பெயர்வு, படையெடுப்பு, தண்டுத்தன்மை (CSC பண்புகள்) மற்றும் மருந்து எதிர்ப்பைக் குறைக்கிறது.
• பாலிமார்பிஸங்கள் (எ.கா., TAS2R38) மேல் சுவாசக் குழாயின் உள்ளார்ந்த நோய் எதிர்ப்பு சக்தி மற்றும் தொற்றுநோய்களுக்கு எளிதில் பாதிக்கப்படுவதில் உள்ள மாறுபாட்டுடன் தொடர்புடையவை, இது தனிப்பயனாக்கத்தைக் குறிக்கிறது.

என்ன தெளிவாகத் தெரியவில்லை?

படம் இன்னும் துண்டு துண்டாகவே இருந்தது: வெவ்வேறு TAS2R துணை வகைகள், வெவ்வேறு திசுக்கள் மற்றும் மாதிரிகள் பன்முகத்தன்மை கொண்ட விளைவுகளைக் காட்டின. தேவைப்பட்டது என்னவென்றால், ஒரு மதிப்பாய்வு:

1. வழிமுறைகளை இணைக்கும் (பொதுவான சமிக்ஞை அடுக்குகள், MAPK/ERK உடனான குறுக்கு-பேச்சு, Akt, மைட்டோகாண்ட்ரியல் அப்போப்டொடிக் பாதைகள், NO/cGMP),
2. திசு சார்ந்த செயல்பாடுகளை ஒப்பிடுக (மூச்சுக்குழாய் அழற்சி, டோகோலிசிஸ், இம்யூனோமோடுலேஷன், தடை விளைவுகள்),
3. முன் மருத்துவ சிகிச்சை பகுதிகள் (ஆஸ்துமா/சிஓபிடி, முன்கூட்டிய பிறப்பு, புற்றுநோயியல், நியூரோடிஜெனரேஷன்) மற்றும் இலக்கு விநியோக தொழில்நுட்பங்கள் (டிஏஎஸ்2ஆர் துணை வகைகளின் நானோ இலக்கு) ஆகியவற்றை ஒரே இடத்தில் கொண்டுவரும்.

மருத்துவமனைக்கு இது ஏன் தேவை: பல திசைகள்

நரம்புச் சிதைவு. மத்திய நரம்பு மண்டலத்தில், அல்சைமர் மற்றும் பார்கின்சன் நோயில் நாள்பட்ட வீக்கம் மற்றும் ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தம் நரம்பு மண்டல மரணத்தைத் தூண்டுகிறது. TAS2R செயல்படுத்தல் இந்த சமிக்ஞை பாதைகளில் தலையிடக்கூடும் என்று மதிப்பாய்வு கூறுகிறது; TAS2R "வழியாக" இலக்கு மருந்து விநியோகத்திற்கான உத்திகளும் பரிசீலிக்கப்படுகின்றன. இது இன்னும் ஒரு ஆராய்ச்சி நிகழ்ச்சி நிரலாகும், ஆனால் இது வேகத்தை அதிகரித்து வருகிறது.

முன்கூட்டிய பிறப்பு. மிகவும் அசாதாரணமான ஒரு வரி: மயோமெட்ரியத்தில் (கருப்பை தசை) கசப்பான ஏற்பிகளை இயக்குவது ஏற்கனவே சுருங்கிய கருப்பையை கூர்மையாக தளர்த்துகிறது, கால்சியம் சமிக்ஞைகளைத் தடுக்கிறது - எலிகள் மீதான பரிசோதனைகளில், தற்போதைய டோகோலிடிக்ஸ்களை விட விளைவு வலுவாக இருந்தது. TAS2R ஐ இலக்காகக் கொண்டு, முன்கூட்டிய பிறப்பைத் தடுப்பதற்கான ஒரு புதிய வகை மருந்துகளை உருவாக்குவதே இதன் யோசனை.

புற்றுநோயியல்.

• தலை மற்றும் கழுத்து செதிள் உயிரணு புற்றுநோயில், TAS2R வழியாக கசப்பான அகோனிஸ்டுகள் உள்செல்லுலார் கால்சியத்தை அதிகரிக்கின்றன, இது மைட்டோகாண்ட்ரியல் டிபோலரைசேஷன், காஸ்பேஸ் செயல்படுத்தல் மற்றும் அப்போப்டோசிஸுக்கு வழிவகுக்கிறது. அதிக TAS2R வெளிப்பாடு சிறந்த உயிர்வாழ்வோடு தொடர்புடையது - ஒரு சாத்தியமான முன்கணிப்பு குறிப்பான் மற்றும் சிகிச்சை இலக்கு.
• கணைய அடினோகார்சினோமாவில், TAS2R10 கீமோதெரபியின் "மாத்திரையை இனிமையாக்குகிறது": காஃபின் (அதன் லிகண்ட்) ஜெம்சிடபைன் மற்றும் 5-FU க்கு செல்களின் உணர்திறனை அதிகரித்தது; இயந்திரத்தனமாக, Akt பாஸ்போரிலேஷனை அடக்குவதன் மூலமும் ABCG2 மருந்து எதிர்ப்பு பம்பின் வெளிப்பாடு மூலமும். இலக்கு விநியோகத்தின் ஒரு முன்மாதிரியும் உள்ளது: TAS2R9 ஐ இலக்காகக் கொண்ட ஒரு லிப்போசோம் கட்டியில் மிகவும் துல்லியமாக குவிந்து எலிகளில் அதன் வளர்ச்சியைத் தடுக்கிறது.
• நியூரோபிளாஸ்டோமாவில், TAS2R8/10 அதிகப்படியான வெளிப்பாடு தண்டுத்தன்மை (CSC அம்சங்கள்), இடம்பெயர்வு மற்றும் படையெடுப்பைக் குறைத்தது, மேலும் HIF-1α மற்றும் அதன் மெட்டாஸ்டேடிக் இலக்குகளைக் குறைத்தது.
• கடுமையான மைலாய்டு லுகேமியாவில், TAS2R செயல்படுத்தல் பெருக்கத்தைத் தடுக்கிறது (G0/G1 கைது), காஸ்பேஸ்களை இயக்குகிறது மற்றும் இடம்பெயர்வைக் குறைக்கிறது - மருந்து உத்திகளுக்கான கூடுதல் தடயங்கள்.
• மார்பகப் புற்றுநோயில், TAS2R4/14 தூண்டுதல் MAPK/ERK மற்றும் G புரத அடுக்குகள் வழியாக இடம்பெயர்வு மற்றும் பெருக்கத்தை அடக்கியது, அவை வேட்பாளர் குறைந்த நச்சுத்தன்மை இலக்குகளாகும்.

இது ஏன் நம்பிக்கைக்குரியது?

யோசனை எளிது: TAS2R கள் வீக்கம், வளர்சிதை மாற்றம், மென்மையான தசை தொனி மற்றும் செல் உயிர்வாழும் திட்டங்களை எவ்வாறு ஒழுங்குபடுத்துவது என்பதை "அறிந்திருப்பதால்", குறிப்பிட்ட ஏற்பி துணை வகைகளை குறிவைக்கும் கசப்பான லிகண்ட்கள் அல்லது மருந்து கேரியர்கள் மூலம் அவற்றைக் கட்டுப்படுத்தலாம். இது அழற்சி எதிர்ப்பு/மூச்சுக்குழாய் விரிவாக்க உத்திகள், கட்டி எதிர்ப்பு உத்திகள் மற்றும் இலக்கு விநியோகத்திற்கு வழி திறக்கிறது.

எச்சரிக்கையான நம்பிக்கை

பெரும்பாலான தரவுகள் செல்லுலார் மற்றும் முன் மருத்துவ மாதிரிகளிலிருந்து வந்தவை; மருத்துவ பரிசோதனைகள் இன்னும் மிகக் குறைவு மற்றும் வெகு தொலைவில் உள்ளன. ஆனால் TAS2R இன் "இருப்பிடம்" மற்றும் செயல்பாடுகளின் அகலம், மகப்பேறியல் முதல் புற்றுநோயியல் வரை முழுமையான மருந்தியல் கருவியாக மாறக்கூடிய ஒரு உணர்வு அமைப்பின் அரிய எடுத்துக்காட்டாக அமைகிறது. இது ஒரு கண் வைத்திருப்பது மதிப்புக்குரியது.