ஜிகா தடுப்பூசி சோதனைகளில் நம்பிக்கைக்குரிய முடிவுகளைக் காட்டுகிறது

வைரஸ் போன்ற துகள் (VLP) தளத்தில் இணைக்கப்பட்ட ஜிகா வைரஸ் (ZIKV) தடுப்பூசி வேட்பாளரின் பல்கலைக்கழகத்திற்கு முந்தைய சோதனைகளின் முடிவுகளை Npj தடுப்பூசிகள் வெளியிட்டன. விஞ்ஞானிகள் Qβ பாக்டீரியோபேஜ் கேப்சிடில் இருந்து ஒரு நானோ துகள்களின் மேற்பரப்பில் ஜிகா உறை புரதத்தின் (EDIII) டொமைன் III ஐ "நடத்தினர்" - இது மிகவும் குறிப்பிட்ட நடுநிலைப்படுத்தும் ஆன்டிபாடிகளை உருவாக்கும் பகுதி மற்றும் பிற ஃபிளவி வைரஸ்களுடன் குறுக்கு-எதிர்வினைகளில் குறைவாக ஈடுபடுகிறது (எனவே ADE, ஆன்டிபாடி மேம்பாடு). இந்த வடிவமைப்பு சுய-துணையாக மாறியது: கூடுதல் நோயெதிர்ப்பு மறுமொழி மேம்பாட்டாளர்கள் தேவையில்லை. இரண்டு அளவுகளில் (21 நாட்களுக்குப் பிறகு ஒரு பூஸ்டருடன்), தடுப்பூசி எலிகளில் வலுவான Th1 பதிலையும் நடுநிலைப்படுத்தும் ஆன்டிபாடிகளையும் ஏற்படுத்தியது, மேலும் ஜிகாவுக்கு ஆளாகக்கூடிய விலங்குகளில் (குறைபாடுள்ள இன்டர்ஃபெரான் மறுமொழி கொண்ட ஒரு மாதிரி), இது தொற்றுக்குப் பிறகு மூளை மற்றும் டெஸ்டிகுலர் சேதத்தைத் தடுத்தது.

ஆய்வின் பின்னணி

ஜிகா வைரஸ் என்பது முதன்மையாக ஏடிஸ் கொசுக்களால் பரவும் ஒரு ஃபிளாவிவைரஸ் ஆகும், இது முதன்மையாக தாயிடமிருந்து கருவுக்கு, பாலியல் ரீதியாகவும், இரத்தத்தின் மூலமாகவும் பரவுகிறது. பெரும்பாலான பெரியவர்களுக்கு லேசான தொற்று ஏற்படுகிறது, ஆனால் கர்ப்ப காலத்தில் தொற்று ஏற்பட்டால், வைரஸ் நஞ்சுக்கொடி மற்றும் கருவின் வளரும் மூளை திசுக்களைப் பாதித்து, பிறவி ஜிகா நோய்க்குறியை (மைக்ரோசெபலி மற்றும் கண் புண்கள் உட்பட) ஏற்படுத்தும். இந்த வைரஸ் விந்துவிலும் கண்டறியப்பட்டுள்ளது, இது பாலியல் பரவலை ஆதரிக்கிறது மற்றும் இனப்பெருக்க ஆரோக்கியத்திற்கு தடுப்பு மிகவும் முக்கியமானது.

2015-2016 தொற்றுநோயைத் தொடர்ந்து தீவிரமான எதிர் நடவடிக்கை வளர்ச்சி இருந்தபோதிலும், உரிமம் பெற்ற ஜிகா தடுப்பூசிகள் இன்னும் இல்லை. பல தடைகள் உள்ளன: குறைந்து வரும் நிகழ்வுகள் பெரிய அளவிலான கட்ட III ஆய்வுகளை நடத்துவதை கடினமாக்கியுள்ளன, நிதி மற்றும் தொழில்துறை ஆர்வம் குறைந்துள்ளது, மேலும் தொடர்புடைய ஃபிளவிவைரஸ்களின் உயிரியல் ஆன்டிபாடி-மத்தியஸ்த மேம்பாடு (ADE) அபாயத்தைச் சேர்க்கிறது - இதில் குறுக்கு-எதிர்வினை, பலவீனமாக நடுநிலையாக்கும் ஆன்டிபாடிகள் (டெங்குவுக்குப் பிறகு காணப்படுவது போன்றவை) தொற்றுநோயை அதிகரிக்கக்கூடும். எனவே, தடுப்பூசி வேட்பாளர்கள் வகை-குறிப்பிட்ட நடுநிலையாக்கும் எபிடோப்களை குறிவைத்து குறுக்கு-எதிர்வினைகளைக் குறைக்கும் வடிவமைப்புகளை மதிக்கிறார்கள்.

இந்த "குறுகிய" இலக்குகளில் ஒன்று உறை புரதத்தின் (EDIII) டொமைன் III ஆகக் கருதப்படுகிறது: ஜிகாவுக்குப் பிறகு மக்களில், வலுவான நடுநிலைப்படுத்தும் ஆன்டிபாடிகளின் குறிப்பிடத்தக்க விகிதம் துல்லியமாக இங்கு இயக்கப்படுகிறது, மேலும் EDIII தானே ஒரு ஏற்பி பிணைப்பு மையக்கருத்தைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் E புரதத்தின் பிற பகுதிகளுடன் ஒப்பிடும்போது டெங்குவுடன் குறைவாக "ஒன்றுடன் ஒன்று" செல்கிறது. எனவே, EDIII புரதம், நானோ துகள்கள் மற்றும் திசையன் தடுப்பூசிகளின் வடிவமைப்புகளில் தீவிரமாகப் பயன்படுத்தப்படுகிறது, ADE இன் குறைந்த அபாயத்துடன் மிகவும் குறிப்பிட்ட நடுநிலைப்படுத்தும் பதிலைப் பெறும் நம்பிக்கையில்.

தேவையற்ற சேர்க்கைகள் இல்லாமல் இத்தகைய புள்ளி இலக்குகளின் நோயெதிர்ப்புத் திறனை "அதிகரிக்க", வைரஸ் போன்ற துகள்கள் (VLPs) பெரும்பாலும் பயன்படுத்தப்படுகின்றன. அவை வைரஸின் அளவு மற்றும் வடிவவியலை உருவகப்படுத்துகின்றன, மீண்டும் மீண்டும் மற்றும் தொடர்ந்து எபிடோப்களை மீண்டும் செய்கின்றன, நிணநீர் முனைகளில் நன்றாக வடிகின்றன மற்றும் B செல்களை திறம்பட செயல்படுத்துகின்றன. பாக்டீரியோபேஜ் அடிப்படையிலான தளங்கள் (எடுத்துக்காட்டாக, Qβ) EDIII போன்ற டொமைன்களை "வெற்று" கேப்சிட்களின் மேற்பரப்பில் வேதியியல் ரீதியாக இணைக்க அனுமதிக்கின்றன - இதன் விளைவாக மரபணு பொருள் இல்லாமல் ஒரு சிறிய, பாதுகாப்பான "முள்ளம்பன்றி" கிடைக்கிறது, இது பெரும்பாலும் "சுய-துணை" ஆக செயல்படுகிறது. இந்த அணுகுமுறை ஏற்கனவே முன் மருத்துவ ஆய்வுகளில் நீண்ட வரலாற்றைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் பிற நோய்த்தொற்றுகளுக்கு எதிராக பல பதிவுசெய்யப்பட்ட VLP தடுப்பூசிகளைக் கொண்டுள்ளது.

இது ஏன் முக்கியமானது?

கர்ப்பிணிப் பெண்களுக்கு ஜிகா முதன்மையாக அச்சுறுத்தலாகவே உள்ளது: இந்த வைரஸ் நஞ்சுக்கொடி மற்றும் கருவின் நரம்பு முன்னோடி செல்களைப் பாதிக்கிறது, மைக்ரோசெபலி மற்றும் கடுமையான வளர்ச்சி குறைபாடுகளுடன் பிறவி ஜிகா நோய்க்குறியின் அபாயத்தை அதிகரிக்கிறது; விந்து திரவத்தில், வைரஸ் பல மாதங்கள் நீடிக்கும், பாலியல் பரவலை ஆதரிக்கிறது. பல வருட வேலை இருந்தபோதிலும், இன்னும் உரிமம் பெற்ற தடுப்பூசிகள் இல்லை; கூடுதலாக, தொடர்புடைய ஃபிளவிவைரஸ்களில் (எ.கா. டெங்கு) ADE இன் அறியப்பட்ட பிரச்சனையின் பின்னணியில் எந்தவொரு தீர்வும் முடிந்தவரை பாதுகாப்பாக இருக்க வேண்டும். புதிய வேட்பாளர் இரண்டு சவால்களையும் எதிர்கொள்கிறார்: இது EDIII (ஒரு வகை-குறிப்பிட்ட இலக்கு) ஐ இலக்காகக் கொண்டுள்ளது மற்றும் வெளிப்புற துணை மருந்துகள் தேவையில்லை, இது சூத்திரத்தை எளிதாக்குகிறது மற்றும் அபாயங்களைக் குறைக்கிறது.

தடுப்பூசி எவ்வாறு செயல்படுகிறது (மற்றும் ஏன் EDIII மற்றும் VLP களில் கவனம் செலுத்தப்படுகிறது)

இந்த கட்டமைப்பு ஒரு "முள்ளம்பன்றி" நானோ துகள்: EDIII இலக்குகள் ஐகோசஹெட்ரல் Qβ கட்டமைப்பில் (≈27 nm) வேதியியல் ரீதியாக "தைக்கப்படுகின்றன", இதன் விளைவாக வரும் கோளம் ≈47 nm ஆக வளர்கிறது - இது நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தின் "சுவைக்கு" சரியாக உள்ளது. VLPகள் மீண்டும் மீண்டும் மற்றும் தொடர்ந்து எபிடோப்களை மீண்டும் செய்கின்றன, B செல்களை நேரடியாக செயல்படுத்துகின்றன மற்றும் ஆன்டிஜென்-வழங்கும் செல்களால் உடனடியாக "பிடிக்கப்படுகின்றன", இது மொத்தத்தில் IgG உற்பத்தி மற்றும் இரண்டாம் நிலை பதிலின் தரத்தை துரிதப்படுத்துகிறது. EDIII தானே E. coli இல் பெறப்பட்டது மற்றும் நிலையான இணைப்பிகளைப் (SMPH/SATA) பயன்படுத்தி VLPகளுடன் குறுக்கு-இணைக்கப்பட்டது - வைரஸ் RNA இல்லாமல் மற்றும் நேரடி வைரஸ்கள் இல்லாமல். இந்த வடிவமைப்பு நோயெதிர்ப்பு மற்றும் பாதுகாப்பானது.

சோதனைகள் காட்டியது: நோயெதிர்ப்புத் திறன் மற்றும் பாதுகாப்பு - படிப்படியாக.

ஆறு சுயாதீன சோதனைகளின் தொடரில், ஆசிரியர்கள் நோய் எதிர்ப்பு சக்தி (காட்டு-வகை C57BL/6 திரிபு) மற்றும் நோய்த்தொற்றின் போது உண்மையான பாதுகாப்பு (வகை I இன்டர்ஃபெரான் ஏற்பியில் உணர்திறன் G129 மாதிரி குறைபாடு) இரண்டையும் சோதித்தனர். இந்த சிகிச்சை முறை 21 நாட்களுக்குப் பிறகு முதன்மை + பூஸ்டராக இருந்தது; 20 அல்லது 50 μg EDIII-QβVLP களின் அளவுகள்.

• நகைச்சுவையான பதில். இரண்டு தடுப்பூசிகளுக்குப் பிறகு, ஆன்டிபாடி டைட்டர்களை நடுநிலையாக்குவது பெரும்பாலான எலிகளில் ≈1:80 நீர்த்தலில் ZIKV இன் சைட்டோபாதிக் விளைவை அடக்கியது; VLP களில் "இறங்காமல்" புரதம் EDIII மட்டும் அத்தகைய ஆன்டிபாடிகளை உருவாக்கவில்லை. IgG2b/IgG1 விகிதம் Th1 ஐ நோக்கி மாறியது, இது வைரஸ் தடுப்பு சுயவிவரத்தின் சிறப்பியல்பு.
• செல்லுலார் பதில். தடுப்பூசி போடப்பட்ட விலங்குகளின் மண்ணீரலில், IFN-γ மற்றும் TNF-α இன் சுரப்பு அதிகரித்தது, செயல்திறன் T செல்களின் விகிதம் (CD38^high, CD62L^low) விரிவடைந்தது, மேலும் "ஒவ்வாமை" IL-4 இல்லாத நிலையில் CD4+ TNF-α+ / IL-2+ இன் மக்கள் தொகை அதிகரித்தது.
• தொற்று ஏற்படும் போது உறுப்புகளைப் பாதுகாத்தல். பூஸ்டர் செலுத்தப்பட்ட இரண்டு வாரங்களுக்குப் பிறகு, G129 எலிகள் பிரேசிலிய ZIKV விகாரத்தின் 10^5 PFU நோயால் பாதிக்கப்பட்டன. கட்டுப்பாட்டுக் குழுவில் எடை இழப்பு, கல்லீரல், சிறுநீரகங்கள், கருப்பைகள் மற்றும் குறிப்பாக மூளையில் அதிக வைரஸ் டைட்டர்கள் காணப்பட்டன; ஹிஸ்டாலஜியில் புறணி மற்றும் நடுமூளையில் நெக்ரோசிஸ் மற்றும் மைக்ரோஹெமரேஜ்கள் காணப்பட்டன. தடுப்பூசி போடப்பட்ட விலங்குகள் அவற்றின் எடையைப் பராமரித்தன, உறுப்புகளில் வைரஸ் அளவுகள் அரிதாகவே கண்டறியப்பட்டன, மேலும் மூளை ஆரோக்கியமான விலங்குகளைப் போலவே இருந்தது. ஆண்களில், தடுப்பூசி டெஸ்டிகுலர் அட்ராபியைத் தடுத்தது, செமினிஃபெரஸ் குழாய்களின் அளவு, எடை மற்றும் இயல்பான கட்டமைப்பைப் பாதுகாத்தது.

இந்த அணுகுமுறையை முந்தைய அணுகுமுறைகளிலிருந்து வேறுபடுத்துவது எது?

• "முழு உறை" என்பதற்குப் பதிலாக குறுகிய இலக்கு EDIII நடுநிலையாக்கும் மற்றும் வகை-குறிப்பிட்ட ஆன்டிபாடிகளைப் பிடிக்கவும், கோட்பாட்டளவில் ADE க்கு பங்களிக்கக்கூடிய "குறுக்கு-ஓவர்" எபிடோப்களின் ஈடுபாட்டைக் குறைக்கவும் தேர்ந்தெடுக்கப்படுகிறது.
• சுய-துணை தளம். Qβ-VLPகள் தாமாகவே "ஒரு துணைப் பொருளாக" செயல்படுகின்றன, கூடுதல் சேர்க்கைகளுக்கான தேவையை நீக்குகின்றன - மேலும் எளிய உயிரி தொழில்நுட்ப உற்பத்தி ( E. coli இலிருந்து EDIII, வேதியியல் இணைத்தல்).
• உறுப்பு பாதுகாப்பு ஒரு இறுதிப் புள்ளியாக. ஆசிரியர்கள் டைட்டர்களை மட்டுமல்ல, செயல்பாட்டு விளைவுகளையும் கவனித்தனர் - மூளை மற்றும் டெஸ்டிகுலர் ஹிஸ்டாலஜி, இது குறிப்பாக ஜிகா நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்திற்கு முக்கியமானது.

எச்சரிக்கை எங்கே?

இது எலிகளில் நடத்தப்பட்ட முன் மருத்துவ ஆய்வு. G129 மாதிரி வைரஸுக்கு அதிக உணர்திறன் கொண்டது மற்றும் மனிதர்களைப் போலவே இல்லை; அளவுகள் மற்றும் தடுப்பூசி இடைவெளிகள் சோதனைக்குரியவை. நடுநிலைப்படுத்தல் டைட்டர் ( CPE-VNT ~1:80 ) எலிகளுக்கு ஒரு நல்ல வழிகாட்டுதலாகும், ஆனால் மனிதர்களில் பாதுகாப்பைக் கணிக்க அதை நேரடியாக மாற்ற முடியாது. EDIII இன் தேர்வு ADE இன் அபாயங்களைக் குறைக்கும் நோக்கம் கொண்டதாக இருந்தாலும், பல நிலை முன் மருத்துவ சோதனை (மனிதரல்லாத விலங்குகள் உட்பட) மற்றும் மருத்துவ கட்டங்கள் மட்டுமே இறுதியில் சிக்கலைத் தீர்மானிக்கும்.

ஆசிரியர்கள் மற்றும் ஒழுங்குமுறை அதிகாரிகள் செய்ய வேண்டிய அடுத்த தர்க்கரீதியான விஷயம் என்ன?

• முன் மருத்துவத்தை விரிவுபடுத்துதல்: கர்ப்ப மாதிரிகள் மற்றும் விலங்குகளில் பாதுகாப்பு/செயல்திறனை சோதித்தல்; மருந்தளவு மற்றும் அட்டவணையை மேம்படுத்துதல்; சோதனை திரிபு அகலம் மற்றும் பாதுகாப்பின் கால அளவு.
• தளங்களை ஒப்பிடுக: நிர்வாண EDIII, EDIII-VLPகள், mRNA-EDIII, நடுநிலைப்படுத்தலுக்கான தலைக்கு தலை திசையன் தீர்வுகள், T-செல் பதில் மற்றும் உறுப்பு நோயியல்.
• கண்காணிப்பு கண்காணிப்பு: அவ்வப்போது ஏற்படும் தொற்றுநோய்களின் பின்னணியில் (இந்தியா, பிரேசில்), பெரியவர்களில் முதலாம் கட்ட தயார்நிலைக்கு முன்னுரிமை அளிக்கப்படுகிறது, அதைத் தொடர்ந்து பாதிக்கப்படக்கூடிய குழுக்களாக கவனமாக விரிவுபடுத்தப்படுகிறது.

ஒரு விரைவு வழிகாட்டி: VLP தடுப்பூசிகள் என்றால் என்ன, அவை ஏன் விரும்பப்படுகின்றன?

• மரபணு இல்லை - நகலெடுக்கும் ஆபத்து இல்லை. VLPகள் வைரஸின் வடிவத்தைப் பிரதிபலிக்கின்றன, ஆனால் உள்ளே காலியாக உள்ளன.
• எபிடோப்களின் பல "காட்சிப்படுத்தல்". சமிக்ஞை மீண்டும் மீண்டும் வருவது B-செல் தூண்டுதலை மேம்படுத்துகிறது.
• நிணநீர் மண்டலத்திற்கு அளவு "பொருத்தமானது". ≈20-100 nm துகள்கள் நிணநீர் முனைகளில் திறம்பட நுழைந்து T-ஃபோலிகுலர் செல்களைச் சந்திக்கின்றன.
• நெகிழ்வான வேதியியல். வெவ்வேறு ஆன்டிஜென்களை ஒரே "கட்டமைப்பில்" தொங்கவிடலாம் - தள மேம்பாட்டிற்கு வசதியானது.

சூழல்: ஜிகா தடுப்பூசிக்கான போட்டி ஏன் முடிவடையவில்லை?

பெரிய தொற்றுநோய்களுக்கு வெளியே கூட, ஜிகா மறைந்துவிடவில்லை: ஆபத்து மண்டலங்களில் உள்ள மக்களின் எண்ணிக்கை பில்லியன்களில் உள்ளது, ஏடிஸ் கேரியர்கள் தங்கள் பரவலை விரிவுபடுத்துகிறார்கள், கொசுக்கள் மூலம் மட்டுமல்ல, செங்குத்தாக/பாலியல் ரீதியாக/ரத்தம் மூலமாகவும் பரவுதல் சாத்தியமாகும். கர்ப்ப காலத்தில் தொற்று கடுமையான வளர்ச்சி குறைபாடுகளை ஏற்படுத்தும் - மைக்ரோசெபலி முதல் அறிவாற்றல் குறைபாடு வரை - இது தடுப்பூசியை இனப்பெருக்க சுகாதாரப் பிரச்சினையாக மாற்றுகிறது.

ஆராய்ச்சி மூலம்: கோர்டெஸ் என். மற்றும் பலர். VLP-களை அடிப்படையாகக் கொண்ட தடுப்பூசி ஜிகா வைரஸ் தொற்றுக்கு எதிராகப் பாதுகாக்கிறது மற்றும் பெருமூளை மற்றும் டெஸ்டிகுலர் சேதத்தைத் தடுக்கிறது. npj தடுப்பூசிகள், மே 27, 2025 (தொகுதி 10, கட்டுரை 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4