'இரத்த வயது' vs. குடல் புற்றுநோய்: மாதவிடாய் நின்ற பெண்களுக்கு எபிஜெனடிக் கடிகாரம் ஆபத்தை முன்னறிவிக்கிறது

வெள்ளை இரத்த அணுக்களில் டிஎன்ஏ மெத்திலேஷன் மூலம் கணக்கிடப்படும் எபிஜெனெடிக் வயது - பெருங்குடல் புற்றுநோயின் (CRC) எதிர்கால அபாயத்துடன் தொடர்புடையது என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் காட்டினர். மாதவிடாய் நின்ற பெண்களில், "பழைய" இரத்தம் மற்றும் எபிஜெனெடிக் கடிகாரத்தின் படி துரிதப்படுத்தப்பட்ட வயதானது, பல வருட கண்காணிப்புக்குப் பிறகு CRC உருவாகும் அதிக நிகழ்தகவை முன்னறிவித்தது. அதே நேரத்தில், ஆரோக்கியமான உணவுமுறை அதிகரித்த ஆபத்தை மென்மையாக்கியது, மேலும் துரிதப்படுத்தப்பட்ட எபிஜெனெடிக் வயதான பின்னணியில் இரண்டு கருப்பைகளையும் முன்கூட்டியே அகற்றுவதன் சகிப்புத்தன்மை (மாதவிடாய் நிறுத்தத்திற்கு முந்தைய ஓஃபோரெக்டோமி) உடன், மாறாக, ஆபத்தில் குறிப்பிடத்தக்க அதிகரிப்பு இருந்தது. உயிரியல் வயதானதற்கான முன்கூட்டிய நோயறிதல் (புற்றுநோய் கண்டறியப்படுவதற்கு முன்பு) குறிப்பான்கள் பெண்களை பரிசோதனைக்கு மிகவும் துல்லியமாக தேர்ந்தெடுக்க உதவும் என்று ஆசிரியர்கள் நம்புகின்றனர்.

ஆய்வின் பின்னணி

பெருங்குடல் புற்றுநோய் பொதுவாக வயது தொடர்பான கட்டியாகும்: புதிய வழக்குகளில் சுமார் 90% 50 வயதிற்குப் பிறகு ஏற்படுகின்றன. ஆனால் "பாஸ்போர்ட்" ஆண்டுகள் என்பது சகாக்கள் ஏன் நோயை இவ்வளவு வித்தியாசமாக உருவாக்குகிறார்கள் என்பதற்கான மோசமான விளக்கமாகும்: உண்மையான, உயிரியல் வயது சுற்றுச்சூழல் மற்றும் பழக்கவழக்கங்களின் (உடல் பருமன், செயல்பாடு, ஊட்டச்சத்து) திரட்டப்பட்ட தாக்கங்களை பிரதிபலிக்கிறது, இது எபிஜெனோமை - முதன்மையாக டிஎன்ஏ மெத்திலேஷன் முறையை மீண்டும் இணைக்கிறது. எனவே எபிஜெனெடிக் கடிகாரத்தில் (டிஎன்ஏஎம்-வயது) ஆர்வம்: இது பல திசுக்களில் காலவரிசைப்படி வயதுடன் ஒத்துப்போகிறது மற்றும் காலப்போக்கில் மூலக்கூறு செயல்பாடுகளில் வாழ்க்கை முறையின் செல்வாக்கைப் பிடிக்கிறது.

அதே நேரத்தில், கட்டி திசுக்களில் உள்ள DNAm சமிக்ஞைகள் முரண்பாடாக செயல்படுகின்றன: குளோனின் "புத்துணர்ச்சி" (தண்டு/முன்னோடி செல்களின் குளத்தின் விரிவாக்கம்) காரணமாக, கட்டியில் உள்ள கடிகாரம் பெரும்பாலும் "இளைய" வயதைக் காட்டுகிறது, இது அவர்களை ஆபத்தின் பலவீனமான முன்னறிவிப்பாளர்களாக ஆக்குகிறது. நோயறிதலுக்கு முன்பும் இரத்தத்திலும் ஒரு முன்கணிப்பு குறிப்பானைத் தேடுவது மிகவும் தர்க்கரீதியானது: லுகோசைட்டுகள் என்பது அணுகக்கூடிய திசு ஆகும், அங்கு எபிஜெனடிக் கடிகாரம் இரத்தத்தின் நோயெதிர்ப்பு மற்றும் வளர்சிதை மாற்ற சுற்றுகள் மற்றும் வாழ்க்கை முறையின் ஒட்டுமொத்த விளைவுகள் மூலம் புற்றுநோய்க்கான முறையான வழிமுறைகளைப் பதிவு செய்ய முடியும்.

எபிஜெனோம் வயதான மற்றும் மாதிரி பன்முகத்தன்மையில் இன வேறுபாடுகளிலிருந்து வரும் சத்தத்தைக் குறைக்க, WHI வருங்காலக் குழு மற்றும் EPIC-இத்தாலி சரிபார்ப்பு மாதிரியைச் சேர்ந்த வெள்ளை மாதவிடாய் நின்ற பெண்களில் கவனம் செலுத்தினோம், மூன்று நிறுவப்பட்ட கடிகாரங்களைப் பயன்படுத்தி (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge) முன் கண்டறியும் DNAm வயதைக் கணக்கிட்டோம். துரிதப்படுத்தப்பட்ட எபிஜெனெடிக் வயதானது எதிர்கால CRC ஆபத்தை முன்னறிவிக்கிறதா என்பதையும், உணவுத் தரம், செயல்பாடு, மானுடவியல் மற்றும் மாதவிடாய் நின்றதற்கு முன் இருதரப்பு ஊஃபோரெக்டோமி போன்ற இனப்பெருக்க தலையீடுகள் போன்ற மாற்றியமைக்கக்கூடிய காரணிகளுடன் இந்த தொடர்பு மாறுபடுகிறதா என்பதையும் மதிப்பிட இந்த வடிவமைப்பு நம்மை அனுமதிக்கிறது.

இந்த உந்துதல் நடைமுறைக்குரியது: "இரத்த வயது" உண்மையில் CRC-க்கான பாதிப்பைப் படம்பிடித்து, அதன் தொடர்பு ஆரோக்கியமான உணவுமுறையால் குறைக்கப்பட்டால், அத்தகைய குறிப்பானை தனிப்பயனாக்கப்பட்ட ஸ்கிரீனிங் பாதைகளில் கட்டமைக்க முடியும் - யாரை முன்கூட்டியே கொலோனோஸ்கோபிக்கு அழைத்து அடிக்கடி கண்காணிக்க வேண்டும். அதே நேரத்தில், திசு கருவிகளுடன் (TCGA, GEO) இரத்தத்தை ஒப்பிடுவது, கட்டி திசுக்களின் மூலம் கணிப்பு ஏன் "இளையதாக" மாறி ஆபத்தை மோசமாகக் கணிக்கிறது என்பதை தெளிவுபடுத்துகிறது, அதே நேரத்தில் நோயறிதலுக்கு முந்தைய இரத்தம் தடுப்புக்கு அதிக தகவல் தருகிறது.

அது எவ்வாறு மேற்கொள்ளப்பட்டது?

இந்த ஆய்வு அமெரிக்காவில் மாதவிடாய் நின்ற பெண்களின் பெரிய வருங்காலக் குழுவான WHI இன் தரவை அடிப்படையாகக் கொண்டது. இந்த தரவுத்தளத்தில் புற்றுநோய் இல்லாத 955 வெள்ளையர் பங்கேற்பாளர்கள் அடிப்படை அடிப்படையில் இருந்தனர்; சராசரியாக 17 ஆண்டுகள் பின்தொடர்தலில், அவர்களில் 29 பேர் முதன்மை CRC ஐ உருவாக்கினர். நோயறிதலுக்கு நீண்ட காலத்திற்கு முன்பே எடுக்கப்பட்ட புற இரத்த லுகோசைட்டுகளின் DNA இல், ஹார்வத், ஹன்னம், லெவின் (ஃபீனோஏஜ்) ஆகிய மூன்று அங்கீகரிக்கப்பட்ட "கடிகாரங்களைப்" பயன்படுத்தி எபிஜெனெடிக் வயது மதிப்பிடப்பட்டது. முடிவுகள் ஒரு சுயாதீனமான EPIC-இத்தாலி குழுவில் (79 CRC வழக்குகள் மற்றும் 340 கட்டுப்பாடுகள்) உறுதிப்படுத்தப்பட்டன மற்றும் TCGA மற்றும் GEO இலிருந்து திசு தரவுகளுடன் ஒப்பிடப்பட்டன, அங்கு கட்டி மற்றும் அருகிலுள்ள சாதாரண திசுக்களில் மெத்திலேஷன் பகுப்பாய்வு செய்யப்பட்டது. மாதிரிகள் பழக்கமான ஆபத்து காரணிகள் (BMI, சுற்றளவு, ஊட்டச்சத்து, ஆல்கஹால், புகைபிடித்தல், செயல்பாடு) மற்றும் "கடிகாரத்திற்கான" லுகோசைட்டுகளின் கலவை ஆகியவற்றை கணக்கில் எடுத்துக்கொண்டன.

முக்கிய விஷயம் எண்களில் உள்ளது

ஆசிரியர்கள் நேரடியாக சோதித்தனர்: எபிஜெனெடிக் வயது பாஸ்போர்ட் வயதை விட (முடுக்கம்) பழையதாக இருந்தால், அடுத்த ஆண்டுகளில் CRC ஆபத்து என்னவாகும்?

• எபிஜெனெடிக் வயதின் ஒவ்வொரு “+1 வருடத்திற்கும்”, எதிர்கால CRC இன் ஆபத்தில் தோராயமாக +10% அதிகரிப்பு இருந்தது. “பத்தாண்டுகளாக” பகுப்பாய்வு செய்யப்பட்டபோது, விளைவு இன்னும் வியத்தகு முறையில் இருந்தது: +10 ஆண்டுகள் DNAm வயது ஆபத்தில் ~4 மடங்கு அதிகரிப்புடன் ஒத்திருந்தது.
• துரிதப்படுத்தப்பட்ட/குறைந்த முதுமை வகைகளாக வெளிப்படுத்தப்பட்டபோது (ACC - துரிதப்படுத்தப்பட்ட vs. DCC - தணிந்த), முதுமை முதுமையால் பாதிக்கப்பட்ட பெண்களுக்கு புற்றுநோய் வருவதற்கான நேரம் குறைவாகவும், முதுமை முதுமையால் பாதிக்கப்பட்ட பெண்களை விட 5-10 மடங்கு அதிகமாகவும் இருந்தது.
• மாற்றியமைக்கக்கூடிய காரணிகள் வெறும் "பின்னணி" மட்டுமல்ல: ஆரோக்கியமான உணவு முறையைக் கொண்ட பெண்களில், "மெதுவான வயதானவர்களுடன்" ஒப்பிடும்போது "துரிதப்படுத்தப்பட்ட வயதானவர்களிடையே" எந்த ஆபத்தும் அதிகரிக்கவில்லை. ஆரம்பகால இருதரப்பு ஓஃபோரெக்டோமி துரிதப்படுத்தப்பட்ட வயதானவர்களுடன் இணைந்து CRC இன் குறிப்பிடத்தக்க அதிக ஆபத்துடன் தொடர்புடையது.

இது ஏன் முக்கியமானது?

CRC என்பது வயது தொடர்பான கட்டி, ஆனால் பாஸ்போர்ட் வயது என்பது இரண்டு சகாக்களுக்கு வெவ்வேறு ஆபத்துகள் இருப்பதற்கான ஒரு மோசமான விளக்கமாகும். எபிஜெனெடிக் "கடிகாரம்" அதிக எடை முதல் செயல்பாடு வரை சுற்றுச்சூழல் மற்றும் பழக்கவழக்கங்களின் உயிரியல் தடயங்களைப் பதிவு செய்கிறது, எனவே இது ஒரு முன்-பரிசோதனை உயிரியக்கக் குறிகாட்டியாக மாறக்கூடும், குறிப்பாக வாழ்க்கை முறை கேள்வித்தாளுடன் இணைந்தால். புற்றுநோய் செல்களின் "புத்துணர்ச்சி" (தண்டு/முன்னோடி குளத்தின் விரிவாக்கம்) காரணமாக கட்டியில் உள்ள திசு கடிகாரம் முரண்பாடாக "இளைய" வயதைக் கொடுப்பதும் மிகவும் முக்கியமானது, எனவே முன்கணிப்புக்கு மிகவும் பொருத்தமானதாகத் தோன்றுவது நோயறிதலுக்கு முந்தைய இரத்தமாகும்.

விரிவாகப் பார்க்க வேண்டிய விவரங்கள்

"கடிகாரம்" மற்றும் பழக்கமான ஆபத்து காரணிகளின் தொடர்புகள் என்ற பிரிவில், ஆசிரியர்கள் எதிர்பார்க்கப்படும் போக்குகளைக் கண்டறிந்தனர்: பி.எம்.ஐ மற்றும் இடுப்பு-இடுப்பு விகிதம் அதிகமாக இருந்தால், கடிகாரம் "பழையது", மற்றும் உடல் செயல்பாடு குறைவான முடுக்கத்துடன் தொடர்புடையது (AgeAccelDiff படி சுமார் "ஒரு வருடம் கழித்தல்"). சில நடத்தை சமிக்ஞைகள் தெளிவற்றதாக இருந்தன, மேலும் நாங்கள் முழு மாதிரியையும் பார்த்தோமா அல்லது பின்னர் CRC ஐ உருவாக்கிய பெண்களை மட்டும் பார்த்தோமா என்பதைப் பொறுத்தது (எ.கா., மது மற்றும் புகைபிடித்தலுக்கு). "கடிகாரம்" என்பது பல தாக்கங்களின் ஒட்டுமொத்த முத்திரையாகும், ஒரு பழக்கத்தின் கோடு அல்ல என்பதை இது வலியுறுத்துகிறது.

இது நடைமுறையில் என்ன அர்த்தம் தரக்கூடும்

யோசனை எளிமையானது: சாத்தியமான நோய்க்கு பல ஆண்டுகளுக்கு முன்பே "இரத்தத்தின் வயதை" மதிப்பிடுவதும், வயதான முடுக்கம் அதிகமாகக் காணப்படும் இடங்களில் துல்லியமாக தடுப்பை வலுப்படுத்துவதும் ஆகும்.

• யார் குறிப்பாக பொருத்தமானவர்கள்: CRC (உடல் பருமன், குறைந்த செயல்பாடு, அதிக WHR) ஆபத்து காரணிகளைக் கொண்ட 50 வயதுக்கு மேற்பட்ட பெண்கள், அதே போல் மாதவிடாய் நின்ற முன் இருதரப்பு ஓஃபோரெக்டோமி உள்ள பெண்கள்.
• புத்திசாலித்தனமாக செயல்படுவது எப்படி: விரைவான எபிஜெனெடிக் வயதானவுடன் குழுவில் ஸ்கிரீனிங் மற்றும் வாழ்க்கை முறை தலையீடுகளை அதிகரித்தல், தரமான உணவில் கவனம் செலுத்துதல் - ஆய்வில் இதுவே கூடுதல் ஆபத்தை நடுநிலையாக்கியது.
• இந்த முறையின் வரம்புகள் எங்கே: இன்று இது ஒரு அறிவியல் கருவி, வழக்கமான பகுப்பாய்வு அல்ல; தரநிலைகள், வரம்புகள் மற்றும் மருத்துவ நன்மையின் மதிப்பீடு வழக்கமான முன்கணிப்புகளை விட (குடும்ப வரலாறு, பாலிப்ஸ், மல மறைவான இரத்த பரிசோதனை, கொலோனோஸ்கோபி) அதிகமாக தேவைப்படுகிறது.

பலங்களும் வரம்புகளும்

இது ஒரு சுயாதீன குழுவில் முன்-கண்டறிதல் இரத்தம் மற்றும் சரிபார்ப்புடன் கூடிய ஒரு வருங்கால வடிவமைப்பு; ஆசிரியர்கள் கூடுதலாக இரத்தத்தை திசு தரவுகளுடன் ஒப்பிட்டனர். இருப்பினும், பிரதான மாதிரியில் உள்ள வழக்குகளின் எண்ணிக்கை சிறியது (n=29), மேலும் முழு முக்கிய குழுவும் மாதவிடாய் நின்ற பிறகு வெள்ளையர் பெண்கள், இது பரிமாற்றத்தை கட்டுப்படுத்துகிறது. வாழ்க்கை முறை சேர்க்கைகள் மூலம் துணைக்குழு அனுமானங்கள் சிறிய எண்ணிக்கையின் காரணமாக நிலையற்றதாக இருக்கலாம்; சரிபார்ப்பு தொகுப்புகளில் சில கோவாரியட்டுகள் இருந்தன, மேலும் மெத்திலேஷன் தளங்கள் வேறுபட்டன (450K vs EPIC) - இருப்பினும் இது "கடிகாரம்" மதிப்பீட்டை உடைக்கவில்லை என்பதை ஆசிரியர்கள் சரிபார்த்தனர். இறுதியாக, எபிஜெனெடிக் கடிகாரம் இன்னும் ஒரு காரண காரணி அல்ல, ஆனால் ஒரு ஆபத்து குறிப்பான்.

அடுத்து என்ன?

நுண்ணுயிர் மற்றும் உணவுமுறையை கணக்கில் எடுத்துக்கொண்டு, வாழ்க்கை முறை தலையீடுகள் எபிஜெனெடிக் முடுக்கம் மற்றும் CRC இன் உண்மையான ஆபத்தை குறைக்கிறதா என்பதை சோதிக்கும் ஒரு "பெருங்குடல்" எபிஜெனெடிக் கடிகாரத்தை உருவாக்க குழு முன்மொழிகிறது. வழிமுறைகள் மற்றும் வரம்புகளை தரப்படுத்த முடிந்தால், "இரத்த வயது" தனிப்பயனாக்கப்பட்ட ஸ்கிரீனிங் பாதைகளில் இணைக்கப்படலாம்: யாருக்கு முன்கூட்டியே கொலோனோஸ்கோபி செய்ய வேண்டும், யாருக்கு அடிக்கடி கண்காணிக்கப்பட வேண்டும், யாருக்கு அடிப்படை சோதனைகள் தேவை.

கட்டுரையிலிருந்து ஒரு சிறிய நினைவூட்டல்

• AgeAccelDiff மற்றும் IEAA என்றால் என்ன?
  AgeAccelDiff என்பது "பாஸ்போர்ட் வயதை விட கடிகாரம் எவ்வளவு முன்னால் உள்ளது"; IEAA என்பது "உள்ளார்ந்த" வயதான முடுக்கம் (இரத்த அணுக்களின் கலவையை கணக்கில் எடுத்துக் கொண்ட பிறகு "கடிகாரத்தின்" மீதமுள்ளது). இரண்டு குறிகாட்டிகளும் தொடர்ச்சியான மற்றும் பைனரி அளவீடுகளாகப் பயன்படுத்தப்பட்டன.
• எந்த "கடிகாரம்" கணக்கிடப்பட்டது?
  கிளாசிக் ஹார்வத், ஹன்னம் மற்றும் லெவின் (ஃபீனோஏஜ்) - அவை வெவ்வேறு திசுக்களில் பாஸ்போர்ட் வயதுடன் நல்ல உடன்பாட்டில் உள்ளன மற்றும் மரபணு மற்றும் நடத்தை விளைவுகளின் கூட்டுத்தொகைக்கு உணர்திறன் கொண்டவை.
• ஆபத்து எவ்வளவு அதிகரித்துள்ளது?
  ஒவ்வொரு "கூடுதல்" எபிஜெனெடிக் ஆண்டிற்கும் ~+10%, ஒவ்வொரு "+10 ஆண்டுகளுக்கும்" ~×4; ACC (முடுக்கம்) vs. DCC (மந்தநிலை) - தோராயமாக ×5-10. இவை ஆய்வு செய்யப்பட்ட மாதிரிகளுக்குள் உள்ள மதிப்பீடுகள்; நடைமுறைக்கு, அவை பெரிய ஆய்வுகளில் உறுதிப்படுத்தப்பட வேண்டும்.

மூலம்: ஜங் SY, பெல்லெக்ரினி எம்., டான் எக்ஸ்., யூ ஹெச். எபிஜெனெடிக் வயது மற்றும் துரிதப்படுத்தப்பட்ட வயதான பினோடைப்கள்: பெருங்குடல் புற்றுநோயைக் கணிக்க ஒரு கட்டி உயிரியக்கவியல். வயதானது (அல்பனி NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276