புதிய சான்றுகள் ரெட் நோய்க்குறியின் காரணங்களைப் புரிந்துகொள்வதை மேம்படுத்துகின்றன

ரெட் சிண்ட்ரோம் என்பது ஒரு அரிய நரம்பியல் வளர்ச்சிக் கோளாறு ஆகும், இதற்கு தற்போது எந்த சிகிச்சையும் அல்லது நல்ல சிகிச்சையும் இல்லை. இது கடுமையான உடல் மற்றும் அறிவாற்றல் அறிகுறிகளை ஏற்படுத்துகிறது, இவற்றில் பல ஆட்டிசம் ஸ்பெக்ட்ரம் கோளாறுகளுடன் ஒன்றுடன் ஒன்று இணைகின்றன.

Rett syndrome MECP2 மரபணுவில் ஏற்படும் பிறழ்வுகளால் ஏற்படுகிறது, இது மூளையில் அதிகமாக வெளிப்படுத்தப்படுகிறது மற்றும் நியூரான்களின் ஆரோக்கியத்தை பராமரிப்பதில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. மரபணு X குரோமோசோமில் அமைந்துள்ளது, மேலும் நோய்க்குறி முதன்மையாக பெண்களை பாதிக்கிறது. ரெட் சிண்ட்ரோம் சிகிச்சையை உருவாக்க, ஆராய்ச்சியாளர்கள் MECP2 மற்றும் மூளையில் அதன் செயல்பாடுகளை நன்கு புரிந்துகொள்ள விரும்புகிறார்கள்.

ஒயிட்ஹெட் இன்ஸ்டிடியூட் இணை நிறுவனர் ருடால்ஃப் ஜெனிஷ் உட்பட ஆராய்ச்சியாளர்கள் பல தசாப்தங்களாக MECP2 ஐப் படித்து வருகின்றனர், இருப்பினும் மரபணு பற்றிய பல அடிப்படை உண்மைகள் தெரியவில்லை. மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட MECP2 புரதம், மரபணு ஒழுங்குமுறையில் ஈடுபட்டுள்ளது; இது டிஎன்ஏவுடன் பிணைக்கிறது மற்றும் பல்வேறு பிற மரபணுக்களின் வெளிப்பாடு நிலைகளை பாதிக்கிறது, அதாவது அவை உருவாக்கும் புரதத்தின் அளவு.

இருப்பினும், MECP2 பாதிக்கும் மரபணுக்களின் முழுமையான பட்டியல் ஆராய்ச்சியாளர்களிடம் இல்லை, மேலும் MECP2 இந்த மரபணுக்களை எவ்வாறு பாதிக்கிறது என்பதில் ஒருமித்த கருத்து இல்லை.

MECP2 இன் ஆரம்பகால ஆய்வுகள், அதன் இலக்கு மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டைக் குறைக்கும் ஒரு அடக்குமுறை என்று பரிந்துரைத்தது, ஆனால் Jaenisch மற்றும் பிறரின் ஆராய்ச்சி முன்பு MECP2 ஒரு ஆக்டிவேட்டராக செயல்படுகிறது, அதன் இலக்குகளின் வெளிப்பாட்டை அதிகரிக்கிறது - மேலும் அது இருக்கலாம். முதலில் ஒரு ஆக்டிவேட்டராக இருங்கள். MECP2 இன் செயல்பாட்டின் வழிமுறை அல்லது மரபணு வெளிப்பாட்டின் மாற்றங்களுக்கு வழிவகுக்கும் புரதம் சரியாக என்ன செய்கிறது என்பதும் தெரியவில்லை.

தொழில்நுட்பத்தில் உள்ள வரம்புகள் ஆராய்ச்சியாளர்கள் இந்தக் கேள்விகளில் தெளிவு பெறுவதைத் தடுக்கின்றன. ஆனால் யானிஷ், அவரது ஆய்வகத்தில் உள்ள போஸ்ட்டாக், யி லியு மற்றும் யானிஷின் ஆய்வகத்தின் முன்னாள் உறுப்பினர், இப்போது யுனிவர்சிட்டி டி மாண்ட்ரீலில் உள்ள CHU செயின்ட்-ஜஸ்டின் ஆராய்ச்சி மையத்தில் உதவிப் பேராசிரியராக இருக்கும் அந்தோனி ஃப்ளேமியர், இவற்றுக்கு பதிலளிக்க அதிநவீன முறைகளைப் பயன்படுத்தியுள்ளனர். MECP2 பற்றிய மீதமுள்ள கேள்விகள் மற்றும் மூளை ஆரோக்கியம் மற்றும் நோய்களில் அதன் பங்கு பற்றிய புதிய நுண்ணறிவுகளைப் பெறுகின்றன.

அவர்களின் முடிவுகள் Neuron இதழில் வெளியிடப்பட்டன, மேலும் ஆராய்ச்சியாளர்கள் தங்கள் MECP2 தரவின் ஆன்லைன் களஞ்சியமான யையும் உருவாக்கியுள்ளனர். MECP2-NeuroAtlas போர்டல், மற்ற ஆராய்ச்சியாளர்களுக்கான ஆதாரமாக.

"MECP2 ரெட் நோய்க்குறியை எவ்வாறு ஏற்படுத்துகிறது என்பதைப் பற்றி மக்கள் சிந்திக்கும் விதத்தை இந்த கட்டுரை அடிப்படையில் மாற்றும் என்று நான் நினைக்கிறேன். பொறிமுறையைப் பற்றி எங்களுக்கு முற்றிலும் புதிய புரிதல் உள்ளது, மேலும் இது இந்த நோய்க்கான சிகிச்சையை உருவாக்குவதற்கான புதிய வழிகளை வழங்கக்கூடும்" என்று ஜெனிஷ் கூறுகிறார். மாசசூசெட்ஸ் தொழில்நுட்ப நிறுவனத்தில் உயிரியல் பேராசிரியராகவும் உள்ளார்.

மூளையில் MECP2 இன் மேம்பட்ட புரிதல்

மனித நியூரான்களின் மரபணு வரிசையில் MECP2 பிணைக்கப்படும் இடத்தில், மரபணுக்களுக்குள் அல்லது அவற்றின் அருகில் உள்ள DNAவின் ஒழுங்குமுறைப் பகுதிகளில், ஆராய்ச்சியாளர்கள் முதலில் விரிவான வரைபடத்தை உருவாக்கினர். அவர்கள் CUT&Tag எனப்படும் அணுகுமுறையைப் பயன்படுத்தினர், இது புரதம்-டிஎன்ஏ தொடர்புகளை அதிக துல்லியத்துடன் கண்டறிய முடியும்.

MECP2 உடன் தொடர்புடைய நான்காயிரத்திற்கும் மேற்பட்ட மரபணுக்களை ஆராய்ச்சியாளர்கள் கண்டுபிடித்துள்ளனர். நோய் நிலையில் MECP2 எங்கே குறைகிறது என்பதைத் தீர்மானிக்க, ரெட் நோய்க்குறியுடன் தொடர்புடைய பொதுவான MECP2 பிறழ்வுகளுடன் நியூரான்களில் அவற்றின் மேப்பிங்கை மீண்டும் மீண்டும் செய்தனர்.

MECP2 எந்த மரபணுக்களுடன் பிணைக்கிறது என்பதை அறிந்து, MECP2 இன் இலக்குகள் மற்றும் மூளை ஆரோக்கியம் ஆகியவற்றுக்கு இடையே இணைப்புகளை உருவாக்குவதற்கு லியு மற்றும் ஃப்ளேமியர் அனுமதித்தனர். அதன் பல இலக்குகள் நியூரானல் ஆக்சான்கள் மற்றும் ஒத்திசைவுகளின் வளர்ச்சி மற்றும் செயல்பாட்டில் ஈடுபட்டுள்ளன என்பதை அவர்கள் கண்டறிந்தனர்.

அவர்கள் MECP2 இலக்குகளின் பட்டியலை சைமன்ஸ் அறக்கட்டளை ஆட்டிசம் ஆராய்ச்சி முன்முயற்சியுடன் (SFARI) ஆட்டிசம் தொடர்பான மரபணுக்களின் தரவுத்தளத்துடன் ஒப்பிட்டு, அந்த தரவுத்தளத்தில் உள்ள 381 மரபணுக்கள் MECP2 இலக்குகள் என்பதைக் கண்டறிந்தனர்.

ஆதாரம்: நியூரான் (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.04.007

இந்த கண்டுபிடிப்புகள் ரெட் சிண்ட்ரோமில் உள்ள ஆட்டிசம் அறிகுறிகளின் அடிப்படையிலான வழிமுறைகளை தெளிவுபடுத்த உதவலாம் மற்றும் மன இறுக்கத்தில் MECP2 இன் சாத்தியமான பங்கை ஆராய்வதற்கான ஒரு நல்ல தொடக்க புள்ளியை வழங்கலாம்.

"உடல்நலம் மற்றும் நோய்களில் MECP2 இன் எபிஜெனோமின் முதல் ஒருங்கிணைந்த வரைபடத்தை நாங்கள் உருவாக்கியுள்ளோம், மேலும் இந்த வரைபடம் எதிர்கால ஆராய்ச்சிக்கு வழிகாட்டும்" என்கிறார் லியு. "எந்த மரபணுக்கள் MECP2 ஆல் இலக்காகின்றன, மற்றும் எந்த மரபணுக்கள் நோயில் நேரடியாக சீர்குலைக்கப்படுகின்றன என்பதை அறிவது, ரெட் நோய்க்குறியைப் புரிந்துகொள்வதற்கும் நியூரான்களில் மரபணு ஒழுங்குமுறை பற்றிய கேள்விகளைக் கேட்பதற்கும் வலுவான அடிப்படையை வழங்குகிறது."

MECP2 அதன் இலக்கு மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டை அதிகரிக்கிறதா அல்லது குறைக்கிறதா என்பதையும் ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஆய்வு செய்தனர். MECP2 இன் வரலாற்றை சிலரால் ஆக்டிவேட்டராகவும் மற்றவர்களால் ஒரு அடக்குமுறையாகவும் அடையாளம் காணப்பட்டது, லியு மற்றும் ஃப்ளேமியர் MECP2 இரண்டு பாத்திரங்களையும் வகிக்கும் உதாரணங்களைக் கண்டறிந்தனர்.

இருப்பினும், MECP2 ஒரு அடக்குமுறையாகக் கருதப்பட்டாலும், லியு மற்றும் ஃப்ளேமியர் இது முதன்மையாக ஒரு ஆக்டிவேட்டராக இருப்பதைக் கண்டறிந்தனர்—முந்தைய கண்டுபிடிப்புகளை உறுதிப்படுத்துகிறது Jaenisch மற்றும் Liu. ஒரு புதிய சோதனையானது MECP2 அதன் இலக்குகளில் குறைந்தது 80% ஐச் செயல்படுத்துகிறது, மற்றொன்று அதன் இலக்குகளில் 88% வரை செயல்படுத்துகிறது என்பதைக் காட்டுகிறது.

ஆராய்ச்சியாளர்களால் உருவாக்கப்பட்ட இலக்கு மரபணு வரைபடம், ஒரு ஆக்டிவேட்டராக MECP2 இன் பங்கு பற்றிய கூடுதல் பார்வையை வழங்கியது. MECP2 செயல்படுத்தும் மரபணுக்களுக்கு, இது பொதுவாக டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் ஸ்டார்ட் சைட் எனப்படும் மரபணுவின் அப்ஸ்ட்ரீம் டிஎன்ஏ பகுதியுடன் பிணைக்கிறது.

இங்கே செல்லுலார் இயந்திரங்கள் ஒரு மரபணுவை ஆர்என்ஏவில் படிக்கும் செயல்முறையைத் தொடங்குகின்றன, அதன் பிறகு ஆர்என்ஏ ஒரு செயல்பாட்டு புரதமாக மொழிபெயர்க்கப்படுகிறது, இது மரபணு வெளிப்பாட்டின் விளைவாகும். மரபணு வெளிப்பாடு தொடங்கும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் தொடக்க தளத்தில் MECP2 இன் இருப்பு, அதன் ஜீன் ஆக்டிவேட்டராக இருக்கும் பாத்திரத்துடன் ஒத்துப்போகிறது.

மரபணுக்களை செயல்படுத்துவதில் MECP2 என்ன பங்கு வகிக்கிறது என்பதை தீர்மானிக்க ஆராய்ச்சியாளர்கள் புறப்பட்டனர். டிஎன்ஏவைத் தவிர, இந்த தளத்தில் MECP2 எந்த மூலக்கூறுகளுடன் பிணைக்கிறது என்பதை அவர்கள் ஆய்வு செய்தனர், மேலும் MECP2 நேரடியாக RNA பாலிமரேஸ் II (RNA Pol II) எனப்படும் புரதக் கலவையுடன் தொடர்புகொள்வதைக் கண்டறிந்தனர். RNA Pol II என்பது DNAவை RNA ஆக மாற்றும் ஒரு முக்கிய செல்லுலார் இயந்திரமாகும். RNA Pol II தன்னால் மரபணுக்களைக் கண்டுபிடிக்க முடியாது, எனவே அதன் வேலையைச் செய்ய பல இணை காரணிகள் அல்லது ஒத்துழைக்கும் புரதங்கள் தேவைப்படுகின்றன.

MECP2 பிணைக்கப்படும் மரபணுக்களில் RNA Pol II படியெடுத்தலைத் தொடங்க உதவும், MECP2 அத்தகைய ஒரு துணை காரணியாக செயல்படுகிறது என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் கருதுகின்றனர். MECP2 இன் கட்டமைப்பு பகுப்பாய்வு RNA Pol II உடன் பிணைக்கும் மூலக்கூறின் பகுதிகளை அடையாளம் கண்டுள்ளது, மேலும் MECP2 இன் இழப்பு தொடர்புடைய டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் தொடக்க தளங்களில் RNA Pol II இருப்பதையும் இலக்கு மரபணுக்களின் வெளிப்பாடு நிலைகளையும் குறைக்கிறது என்பதை மற்ற சோதனைகள் உறுதிப்படுத்தியுள்ளன.

MECP2 இல் உள்ள பிறழ்வுகள் காரணமாக MECP2 ஆல் குறிவைக்கப்பட்ட மரபணுக்களின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் குறைவதால் Rett நோய்க்குறி ஏற்படக்கூடும் என்று இது அறிவுறுத்துகிறது, இது RNA Pol II உடன் பிணைக்கப்படுவதைத் தடுக்கிறது அல்லது DNA உடன் பிணைக்கப்படுவதைத் தடுக்கிறது. இந்த யோசனைக்கு இணங்க, நோயுடன் தொடர்புடைய மிகவும் பொதுவான MECP2 பிறழ்வுகள் துண்டிக்கப்பட்டவை: புரதத்தின் ஒரு பகுதி காணாமல் போன பிறழ்வுகள், இது MECP2 மற்றும் RNA Pol II க்கு இடையிலான தொடர்புகளை மாற்றும்.

அவர்களின் கண்டுபிடிப்புகள் MECP2 பற்றிய நமது புரிதலை மட்டும் மாற்றாது, ஆனால் MECP2 மூளை வளர்ச்சி மற்றும் செயல்பாட்டை எவ்வாறு பாதிக்கிறது என்பதைப் பற்றிய ஆழமான மற்றும் பரந்த புரிதல் புதிய நுண்ணறிவுகளுக்கு வழிவகுக்கும் என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் நம்புகின்றனர். மன இறுக்கம்.

"ஜெனிஷ் ஆய்வகத்தின் பணியின் கூட்டுத் தன்மைக்கு இந்தத் திட்டம் ஒரு சிறந்த எடுத்துக்காட்டு," என்கிறார் ஃபிளமியர். "ருடால்ப் மற்றும் யிக்கு ரெட் சிண்ட்ரோமில் ஒரு குறிப்பிட்ட பிரச்சனை இருந்தது, இந்த சிக்கலை தீர்க்கக்கூடிய CUT&Tag தொழில்நுட்பத்தில் எனக்கு அனுபவம் இருந்தது. கலந்துரையாடலின் மூலம், நாங்கள் எங்கள் முயற்சிகளை ஒன்றிணைக்க முடியும் என்பதை உணர்ந்தோம், இப்போது MECP2 பற்றிய தகவல்களின் சிறந்த களஞ்சியமாக உள்ளது. மற்றும் நோய்க்கான அதன் இணைப்புகள்."