ரெட் நோய்க்குறியின் காரணங்களை நன்கு புரிந்துகொள்ள புதிய கண்டுபிடிப்புகள் பங்களிக்கின்றன.

ரெட் நோய்க்குறி என்பது ஒரு அரிய நரம்பியல் வளர்ச்சிக் கோளாறாகும், இதற்கு தற்போது எந்த சிகிச்சையோ அல்லது நல்ல சிகிச்சையோ இல்லை. இது கடுமையான உடல் மற்றும் அறிவாற்றல் அறிகுறிகளை ஏற்படுத்துகிறது, அவற்றில் பல ஆட்டிசம் ஸ்பெக்ட்ரம் கோளாறுகளுடன் ஒன்றுடன் ஒன்று இணைகின்றன.

ரெட் நோய்க்குறி என்பது மூளையில் அதிகமாக வெளிப்படும் MECP2 மரபணுவில் ஏற்படும் பிறழ்வுகளால் ஏற்படுகிறது, மேலும் இது நியூரான்களின் ஆரோக்கியத்தை பராமரிப்பதில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. இந்த மரபணு X குரோமோசோமில் அமைந்துள்ளது, மேலும் இந்த நோய்க்குறி முதன்மையாக பெண்களைப் பாதிக்கிறது. ரெட் நோய்க்குறிக்கான சிகிச்சைகளை உருவாக்க, ஆராய்ச்சியாளர்கள் MECP2 மற்றும் மூளையில் அதன் செயல்பாடுகளை நன்கு புரிந்துகொள்ள விரும்புகிறார்கள்.

வைட்ஹெட் நிறுவனத்தின் இணை நிறுவனர் ருடால்ஃப் ஜெய்னிஷ் உள்ளிட்ட ஆராய்ச்சியாளர்கள் பல தசாப்தங்களாக MECP2 பற்றி ஆய்வு செய்து வருகின்றனர், இருப்பினும் மரபணு பற்றிய பல அடிப்படை உண்மைகள் தெரியவில்லை. MECP2 என்ற மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட புரதம் மரபணு ஒழுங்குமுறையில் ஈடுபட்டுள்ளது; இது டிஎன்ஏவுடன் பிணைக்கப்பட்டு பல்வேறு மரபணுக்களின் வெளிப்பாடு நிலைகளை அல்லது அவை உற்பத்தி செய்யும் புரதத்தின் அளவை பாதிக்கிறது.

இருப்பினும், MECP2 ஆல் பாதிக்கப்பட்ட மரபணுக்களின் முழுமையான பட்டியல் ஆராய்ச்சியாளர்களிடம் இல்லை, மேலும் MECP2 இந்த மரபணுக்களை எவ்வாறு பாதிக்கிறது என்பதில் ஒருமித்த கருத்து இல்லை.

MECP2 பற்றிய ஆரம்பகால ஆய்வுகள், அது ஒரு அடக்கி, அதன் இலக்கு மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டைக் குறைப்பதாகக் கூறியது, ஆனால் ஜெய்னிஷ் மற்றும் பிறரின் ஆராய்ச்சி, MECP2 ஒரு ஆக்டிவேட்டராகவும் செயல்படுகிறது, அதன் இலக்குகளின் வெளிப்பாட்டை அதிகரிக்கிறது என்பதைக் காட்டியது - மேலும் அது முதலில் ஒரு ஆக்டிவேட்டராக இருக்கலாம். MECP2 இன் செயல்பாட்டு வழிமுறை அல்லது மரபணு வெளிப்பாட்டில் மாற்றங்களை ஏற்படுத்த புரதம் சரியாக என்ன செய்கிறது என்பதும் தெரியவில்லை.

தொழில்நுட்பத்தில் உள்ள வரம்புகள் ஆராய்ச்சியாளர்கள் இந்தக் கேள்விகளில் தெளிவு பெறுவதைத் தடுத்துள்ளன. ஆனால் யானிஷ், அவரது ஆய்வகத்தின் முதுகலைப் பட்டதாரி யி லியு மற்றும் யானிஷின் முன்னாள் ஆய்வக உறுப்பினரும், தற்போது மாண்ட்ரீல் பல்கலைக்கழகத்தில் உள்ள CHU சைன்ட்-ஜஸ்டின் ஆராய்ச்சி மையத்தில் உதவிப் பேராசிரியருமான அந்தோணி ஃபிளேமியர் ஆகியோர் MECP2 பற்றிய மீதமுள்ள கேள்விகளுக்கு பதிலளிக்கவும், மூளை ஆரோக்கியம் மற்றும் நோய்களில் அதன் பங்கு பற்றிய புதிய நுண்ணறிவுகளைப் பெறவும் அதிநவீன நுட்பங்களைப் பயன்படுத்தியுள்ளனர்.

அவர்களின் முடிவுகள் நியூரான் இதழில் வெளியிடப்பட்டன, மேலும் ஆராய்ச்சியாளர்கள் தங்கள் MECP2 தரவின் ஆன்லைன் களஞ்சியமான MECP2-NeuroAtlas போர்ட்டலை மற்ற ஆராய்ச்சியாளர்களுக்கான ஆதாரமாக உருவாக்கினர்.

"MECP2 எவ்வாறு ரெட் நோய்க்குறியை ஏற்படுத்துகிறது என்பது பற்றிய மக்களின் புரிதலை இந்த ஆய்வறிக்கை அடிப்படையில் மாற்றும் என்று நான் நினைக்கிறேன். இந்த வழிமுறையைப் பற்றிய முற்றிலும் புதிய புரிதல் எங்களிடம் உள்ளது, மேலும் இது நோய்க்கான சிகிச்சைகளை உருவாக்குவதற்கான புதிய வழிகளை வழங்கக்கூடும்" என்று MIT இல் உயிரியல் பேராசிரியராகவும் இருக்கும் ஜானிஷ் கூறுகிறார்.

மூளையில் MECP2 பற்றிய ஆழமான புரிதல்

மனித நரம்பு மரபணு வரிசைகளில், மரபணுக்களுக்குள் அல்லது அவற்றுக்கு அருகிலுள்ள டிஎன்ஏவின் ஒழுங்குமுறை பகுதிகளில், MECP2 எங்கு பிணைக்கிறது என்பதற்கான விரிவான வரைபடத்தை ஆராய்ச்சியாளர்கள் முதலில் உருவாக்கினர். அவர்கள் CUT&Tag எனப்படும் அணுகுமுறையைப் பயன்படுத்தினர், இது டிஎன்ஏவுடனான புரத தொடர்புகளை அதிக துல்லியத்துடன் சுட்டிக்காட்ட முடியும்.

ஆராய்ச்சியாளர்கள் MECP2 உடன் தொடர்புடைய 4,000 க்கும் மேற்பட்ட மரபணுக்களைக் கண்டறிந்தனர். நோய் நிலையில் MECP2 எங்கு குறைகிறது என்பதைத் தீர்மானிக்க, ரெட் நோய்க்குறியுடன் தொடர்புடைய பொதுவான MECP2 பிறழ்வுகளைக் கொண்ட நியூரான்களில் அவர்கள் தங்கள் வரைபடத்தை மீண்டும் செய்தனர்.

MECP2 எந்த மரபணுக்களுடன் பிணைக்கிறது என்பதை அறிந்ததன் மூலம், லியு மற்றும் ஃபிளேமியர் MECP2 இன் இலக்குகளுக்கும் மூளை ஆரோக்கியத்திற்கும் இடையே தொடர்புகளை ஏற்படுத்தத் தொடங்கினர். அதன் பல இலக்குகள் நியூரானல் ஆக்சான்கள் மற்றும் சினாப்சஸ்களின் வளர்ச்சி மற்றும் செயல்பாட்டில் ஈடுபட்டுள்ளன என்பதைக் கண்டறிந்தனர்.

அவர்கள் தங்கள் MECP2 இலக்குகளின் பட்டியலை சைமன்ஸ் அறக்கட்டளை ஆட்டிசம் ஆராய்ச்சி முன்முயற்சி (SFARI) தரவுத்தளத்தின் ஆட்டிசம் தொடர்பான மரபணுக்களுடன் ஒப்பிட்டுப் பார்த்தனர், மேலும் அந்த தரவுத்தளத்தில் உள்ள 381 மரபணுக்கள் MECP2 இலக்குகள் என்பதைக் கண்டறிந்தனர்.

மூலம்: நியூரான் (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.04.007

இந்த கண்டுபிடிப்புகள் ரெட் நோய்க்குறியில் ஆட்டிசம் அறிகுறிகளுக்கு அடிப்படையான வழிமுறைகளை தெளிவுபடுத்தவும், ஆட்டிசத்தில் MECP2 இன் சாத்தியமான பங்கை ஆராய்வதற்கு ஒரு நல்ல தொடக்க புள்ளியை வழங்கவும் உதவும்.

"உடல்நலம் மற்றும் நோய்களில் MECP2 எபிஜெனோமின் முதல் ஒருங்கிணைந்த வரைபடத்தை நாங்கள் உருவாக்கியுள்ளோம், மேலும் இந்த வரைபடம் எதிர்கால ஆராய்ச்சிக்கு வழிகாட்டும்" என்று லியு கூறுகிறார். "எந்த மரபணுக்கள் MECP2 இன் இலக்குகள், எந்த மரபணுக்கள் நோயில் நேரடியாக பாதிக்கப்படுகின்றன என்பதை அறிவது, ரெட் நோய்க்குறியைப் புரிந்துகொள்வதற்கும் நியூரான்களில் மரபணு ஒழுங்குமுறை பற்றிய கேள்விகளைக் கேட்பதற்கும் ஒரு உறுதியான அடித்தளத்தை வழங்குகிறது."

MECP2 அதன் இலக்கு மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டை அதிகரித்ததா அல்லது குறைத்ததா என்பதையும் ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஆய்வு செய்தனர். MECP2 சிலரால் ஒரு செயல்பாட்டாளராகவும், மற்றவர்களால் ஒரு அடக்குமுறையாளராகவும் அடையாளம் காணப்பட்ட வரலாற்றுக்கு இணங்க, லியு மற்றும் ஃபிளேமியர் MECP2 இரண்டு பாத்திரங்களையும் வகித்த உதாரணங்களைக் கண்டறிந்தனர்.

இருப்பினும், MECP2 பெரும்பாலும் ஒரு அடக்கியாகக் கருதப்பட்டாலும், லியு மற்றும் ஃபிளேமியர் இது பெரும்பாலும் ஒரு செயல்படுத்தி என்பதைக் கண்டறிந்தனர் - இது ஜெய்னிஷ் மற்றும் லியுவின் முந்தைய கண்டுபிடிப்புகளை உறுதிப்படுத்துகிறது. ஒரு புதிய பரிசோதனை MECP2 அதன் இலக்குகளில் குறைந்தது 80% ஐ செயல்படுத்துகிறது என்பதைக் காட்டுகிறது, மற்றொன்று அதன் இலக்குகளில் 88% வரை செயல்படுத்துகிறது என்பதைக் கண்டறிந்தது.

ஆராய்ச்சியாளர்களால் உருவாக்கப்பட்ட இலக்கு மரபணுக்களின் வரைபடம், ஒரு செயல்பாட்டாளராக MECP2 இன் பங்கைப் பற்றிய கூடுதல் நுண்ணறிவை வழங்கியது. MECP2 செயல்படுத்தும் மரபணுக்களுக்கு, அது பொதுவாக டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் தொடக்க தளம் எனப்படும் மரபணுவின் மேல்நோக்கிய DNA பகுதியுடன் பிணைக்கிறது என்பதை அவர்கள் கண்டறிந்தனர்.

இது செல்லுலார் இயந்திரங்கள் ஒரு மரபணுவை RNA ஆக படியெடுக்கும் செயல்முறையைத் தொடங்கும் தளமாகும், அதன் பிறகு RNA ஒரு செயல்பாட்டு புரதமாக மொழிபெயர்க்கப்படுகிறது, இது மரபணு வெளிப்பாட்டின் விளைபொருளாகும். மரபணு வெளிப்பாடு தொடங்கும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் தொடக்க தளத்தில் MECP2 இருப்பது, மரபணு செயல்படுத்தியாக அதன் பங்கிற்கு இசைவானது.

பின்னர் ஆராய்ச்சியாளர்கள் மரபணு செயல்பாட்டில் MECP2 என்ன பங்கு வகிக்கிறது என்பதைத் தீர்மானிக்கத் தொடங்கினர். இந்த இடத்தில் DNA க்கு கூடுதலாக MECP2 எந்த மூலக்கூறுகளுடன் பிணைக்கிறது என்பதைப் பார்த்தார்கள், மேலும் MECP2 RNA பாலிமரேஸ் II (RNA Pol II) எனப்படும் புரத வளாகத்துடன் நேரடியாக தொடர்பு கொள்கிறது என்பதைக் கண்டறிந்தனர். RNA Pol II என்பது DNA ஐ RNA இல் படியெடுக்கும் ஒரு முக்கிய செல்லுலார் இயந்திரமாகும். RNA Pol II தானாகவே மரபணுக்களைக் கண்டுபிடிக்க முடியாது, எனவே அதன் வேலையைச் செய்ய உதவுவதற்கு பல்வேறு துணை காரணிகள் அல்லது புரத கூட்டுப்பணியாளர்கள் தேவைப்படுகிறார்கள்.

MECP2 அத்தகைய ஒரு துணை காரணியாகச் செயல்படுகிறது, இது MECP2 பிணைக்கும் மரபணுக்களில் RNA Pol II படியெடுத்தலைத் தொடங்க உதவுகிறது என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் முன்மொழிகின்றனர். MECP2 இன் கட்டமைப்பு பகுப்பாய்வு RNA Pol II உடன் பிணைக்கும் மூலக்கூறின் பகுதிகளை அடையாளம் கண்டுள்ளது, மேலும் பிற சோதனைகள் MECP2 இன் இழப்பு பொருத்தமான படியெடுத்தல் தொடக்க தளங்களில் RNA Pol II இன் இருப்பைக் குறைக்கிறது என்பதையும், இலக்கு மரபணுக்களின் வெளிப்பாடு நிலைகளையும் குறைக்கிறது என்பதை உறுதிப்படுத்தியுள்ளன.

இது, ரெட் நோய்க்குறி, MECP2 ஆல் குறிவைக்கப்பட்ட மரபணுக்களின் குறைவான படியெடுத்தலால் ஏற்படக்கூடும் என்பதைக் குறிக்கிறது, ஏனெனில் MECP2 பிறழ்வுகள் காரணமாக RNA Pol II உடன் பிணைக்கப்படுவதையோ அல்லது DNA உடன் பிணைப்பதையோ தடுக்கின்றன. இந்த யோசனைக்கு இணங்க, நோயுடன் தொடர்புடைய மிகவும் பொதுவான MECP2 பிறழ்வுகள் துண்டிப்புகளாகும்: புரதத்தின் ஒரு பகுதி இல்லாத பிறழ்வுகள், இது MECP2 மற்றும் RNA Pol II க்கு இடையிலான தொடர்புகளை மாற்றக்கூடும்.

MECP2 பற்றிய நமது புரிதலை மாற்றுவது மட்டுமல்லாமல், MECP2 மூளை வளர்ச்சி மற்றும் செயல்பாட்டை எவ்வாறு பாதிக்கிறது என்பதைப் பற்றிய ஆழமான மற்றும் பரந்த புரிதல், ரெட் நோய்க்குறி மற்றும் ஆட்டிசம் உள்ளிட்ட தொடர்புடைய கோளாறுகள் உள்ளவர்களுக்கு உதவும் புதிய நுண்ணறிவுகளுக்கு வழிவகுக்கும் என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் நம்புகின்றனர்.

"இந்த திட்டம் ஜானிஷ் ஆய்வகத்தின் கூட்டுத் தன்மைக்கு ஒரு சிறந்த எடுத்துக்காட்டு" என்று ஃபிளேமியர் கூறுகிறார். "ருடால்ஃப் மற்றும் எனக்கு ரெட் நோய்க்குறி தொடர்பான ஒரு குறிப்பிட்ட சிக்கல் இருந்தது, மேலும் எனக்கு CUT&Tag தொழில்நுட்பத்தில் அனுபவம் இருந்தது, இது சிக்கலைத் தீர்க்கும். கலந்துரையாடலின் மூலம், எங்கள் முயற்சிகளை இணைக்க முடியும் என்பதை நாங்கள் உணர்ந்தோம், இப்போது MECP2 மற்றும் நோய்க்கான அதன் தொடர்புகள் பற்றிய தகவல்களின் சிறந்த களஞ்சியத்தை நாங்கள் பெற்றுள்ளோம்."