புற்றுநோயை உண்டாக்கும் உயிரணுக்களின் ஆரம்பகால உடல் மாற்றங்களை விஞ்ஞானிகள் கண்காணிக்கின்றனர்

புற்றுநோய் கண்டறியப்பட்டால், அதற்குப் பின்னால் செல்லுலார் மற்றும் மூலக்கூறு மட்டங்களில் கவனிக்கப்படாமல் ஏற்கனவே பல நிகழ்வுகள் உள்ளன. மருத்துவ நோக்கங்களுக்காக புற்றுநோயானது ஆரம்ப நிலை மற்றும் பிற்பகுதி என வகைப்படுத்தப்பட்டாலும், "ஆரம்ப" கட்ட கட்டியானது கூட, உடலில் முன்னர் கண்டறியப்படாத பல மாற்றங்களின் விளைவாகும்.

இப்போது, யேல் யுனிவர்சிட்டி ஸ்கூல் ஆஃப் மெடிசின் (YSM) விஞ்ஞானிகளும் அவர்களது சகாக்களும் இந்த ஆரம்ப மாற்றங்களில் சிலவற்றைப் பற்றி விரிவான புரிதலைப் பெற்றுள்ளனர், சக்திவாய்ந்த உயர் தெளிவுத்திறன் கொண்ட நுண்ணோக்கியைப் பயன்படுத்தி, சுட்டி தோல் செல்களில் புற்றுநோயை ஏற்படுத்தும் முதல் உடல் மாற்றங்களைக் கண்காணிக்கின்றனர்..

மயிர்க்கால்களில் புற்றுநோயின் வளர்ச்சியை ஊக்குவிக்கும் ஒரு பிறழ்வைக் கொண்டு செல்லும் எலிகளைப் படிப்பதன் மூலம், எலிகளின் மயிர்க்கால்களின் வளர்ச்சியில் ஒரு குறிப்பிட்ட நேரத்தில் மற்றும் இடத்தில் புற்றுநோய் உருவாவதற்கான முதல் அறிகுறிகள் ஏற்படுவதை விஞ்ஞானிகள் கண்டுபிடித்தனர். மேலும் என்னவென்றால், இந்த முன்கூட்டிய மாற்றங்களை MEK இன்ஹிபிட்டர்கள் எனப்படும் மருந்துகளால் தடுக்க முடியும் என்று கண்டறிந்தனர்.

YSM மரபியல் துறையில் முதுகலை பட்டதாரியான Tianchi Xin, Ph.D., குழுவிற்கு தலைமை தாங்கினார், மேலும் Valentina Greco, Ph.D., YSM மரபியல் பேராசிரியரும் யேல் புற்றுநோய் மையத்தின் உறுப்பினருமான மற்றும் யேல் ஸ்டெம் செல் சென்டர் மற்றும் செர்ஜி ரெகோட், Ph.D., ஜான்ஸ் ஹாப்கின்ஸ் ஸ்கூல் ஆஃப் மெடிசினில் மூலக்கூறு உயிரியல் மற்றும் மரபியல் உதவி பேராசிரியர்.

அவர்களின் ஆராய்ச்சி முடிவுகள் நேச்சர் செல் பயாலஜி இதழில் வெளியிடப்பட்டன.

மனிதர்களுக்கு ஏற்படும் தோல் புற்றுநோயின் இரண்டாவது பொதுவான வகையான சரும செதிள் உயிரணு புற்றுநோயை உருவாக்கும் எலிகளை விஞ்ஞானிகள் ஆய்வு செய்தனர். இந்த எலிகள் KRAS மரபணுவில் புற்றுநோயை ஊக்குவிக்கும் பிறழ்வைக் கொண்டிருப்பதற்காக மரபணு ரீதியாக வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளன, இது மனித புற்றுநோய்களில் பொதுவாக மாற்றப்பட்ட புற்றுநோய்களில் ஒன்றாகும். நுரையீரல், கணையம் மற்றும் பெருங்குடல் புற்றுநோய்களிலும் KRAS பிறழ்வுகள் கண்டறியப்பட்டுள்ளன.

விஞ்ஞானிகள் ஆய்வு செய்த ஆரம்ப மாற்றங்கள், மயிர்க்கால்களில் ஒரு சிறிய, அசாதாரண புடைப்பு வளர்ச்சியை உள்ளடக்கியது, இது ஒரு முன்கூட்டிய அசாதாரணமாக வகைப்படுத்தப்பட்டுள்ளது. "இந்த ஆரம்ப நிகழ்வுகளைப் புரிந்துகொள்வது புற்றுநோயை இறுதியில் உருவாக்குவதைத் தடுப்பதற்கான அணுகுமுறைகளை உருவாக்க எங்களுக்கு உதவும்" என்று ஆய்வின் முதல் ஆசிரியரான Xin கூறினார்.

அவர்களின் ஆய்வு தோல் புற்றுநோயை மையமாகக் கொண்டிருந்தாலும், KRAS பிறழ்வுகளால் ஏற்படும் பல புற்றுநோய்களுக்கும் அவர்கள் கண்டுபிடித்த கொள்கைகள் பயன்படுத்தப்படலாம் என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் நம்புகிறார்கள், ஏனெனில் முக்கிய மரபணுக்கள் மற்றும் புரதங்கள் வெவ்வேறு கட்டிகளில் ஒரே மாதிரியாக இருக்கின்றன.

மனிதர்கள் மற்றும் எலிகள் இரண்டிலும் உயிரணு பெருக்கத்தை விட, மயிர்க்கால்கள் தொடர்ந்து வளர்ந்து, பழைய முடி உதிர்ந்து புதியவற்றை உருவாக்குகின்றன. பல்வேறு வகையான உயிரணுக்களாக உருவாகும் திறன் கொண்ட ஸ்டெம் செல்கள், இந்த புதுப்பித்தல் செயல்பாட்டில் பெரும் பங்கு வகிக்கின்றன. KRAS பிறழ்வுகள் மயிர்க்கால்களில் ஸ்டெம் செல் பெருக்கத்தை அதிகரிக்க வழிவகுப்பதாக முந்தைய ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன, மேலும் ஸ்டெம் செல் எண்ணிக்கையில் இந்த குறிப்பிடத்தக்க அதிகரிப்பு முன்கூட்டிய திசு காயத்திற்கு காரணமாக இருக்கலாம் என்று கருதப்பட்டது.

KrasG12D மயிர்க்கால்கள் மீளுருவாக்கம் செய்யும் போது ஸ்பேடியோடெம்போரல் குறிப்பிட்ட திசு சிதைவுகளை ஏற்படுத்துகிறது.
அ. தமொக்சிபென்-தூண்டக்கூடிய க்ரீ-லோக்ஸ்பி (TAM) அமைப்பைப் பயன்படுத்தி ஹேர் ஃபொலிக்கிள் ஸ்டெம் செல்களில் KrasG12D ஐ தூண்டுவதற்கான மரபணு அணுகுமுறையின் திட்டம்.
பி. முடி வளர்ச்சி சுழற்சியின் நிலைகள் தொடர்பாக KrasG12D தூண்டல் மற்றும் மறு-இமேஜிங் நேரத்தைக் காட்டும் வரைபடம்.
c. தூண்டுதலுக்குப் பிறகு, Cre tdTomato (மெஜந்தா) தூண்டக்கூடிய நிருபர் கொண்ட காட்டு வகை ஓய்வு மற்றும் வளரும் மயிர்க்கால்களின் பிரதிநிதி படங்கள்.
ஈ. முடி வளர்ச்சி சுழற்சியின் வெவ்வேறு நிலைகளில் கட்டுப்பாடு மற்றும் KrasG12D மயிர்க்கால்களின் பிரதிநிதித்துவ படங்கள். வெளிப்புற வேர் உறையில் (ORS) டியூபர்கிள் வடிவில் திசு சிதைவு சிவப்பு புள்ளியிடப்பட்ட கோட்டால் குறிக்கப்படுகிறது.
இ. மயிர்க்கால் வளர்ச்சியின் வெவ்வேறு நிலைகளில் திசு சிதைவுடன் KrasG12D மயிர்க்கால்களின் விகிதம்.
f. தனிப்பட்ட KrasG12D மயிர்க்கால்களுக்கு ORS இன் உயர்ந்த, தாழ்வான மற்றும் குமிழ் போன்ற பகுதிகளை ஆக்கிரமித்துள்ள திசு சிதைவுகளின் விகிதம்.
ஆதாரம்: இயற்கை உயிரணு உயிரியல் (2024). DOI: 10.1038/s41556-024-01413-y

இந்த கருதுகோளைச் சோதிக்க, விலங்குகளின் மயிர்க்கால்களின் தோல் செல்களில் குறிப்பிட்ட நேரத்தில் செயல்படுத்தக்கூடிய பிறழ்ந்த KRAS இன் சிறப்பாக வடிவமைக்கப்பட்ட வடிவத்தை குழு பயன்படுத்தியது. ஜின் மற்றும் அவரது சகாக்கள் இன்ட்ராவிடல் இமேஜிங் எனப்படும் நுண்ணோக்கி நுட்பத்தைப் பயன்படுத்தினர், இது உயிருள்ள உடலில் உள்ள உயிரணுக்களின் உயர் தெளிவுத்திறன் படங்களை அனுமதிக்கிறது மற்றும் விலங்குகளில் தனிப்பட்ட ஸ்டெம் செல்களைக் குறியிட்டு கண்காணிக்கிறது.

KRAS பிறழ்வு செயல்படுத்தப்பட்டபோது, அனைத்து ஸ்டெம் செல்களும் வேகமாகப் பெருகத் தொடங்கின, ஆனால் முன்கூட்டிய பம்ப் மயிர்க்கால் மற்றும் வளர்ச்சியின் ஒரு கட்டத்தில் ஒரு குறிப்பிட்ட இடத்தில் மட்டுமே உருவானது, அதாவது செல் எண்ணிக்கையில் ஒட்டுமொத்த அதிகரிப்பு சாத்தியமில்லை. முழு கதையும் அல்ல.

மயிர்க்கால்களில் KRAS பிறழ்வைச் செயல்படுத்துவதன் விளைவாக ஸ்டெம் செல்கள் வேகமாகப் பெருகி, அவற்றின் இடம்பெயர்வு முறைகளை மாற்றி, புற்றுநோயை ஊக்குவிக்கும் பிறழ்வு இல்லாத உயிரணுக்களுடன் ஒப்பிடும்போது வெவ்வேறு திசைகளில் பிரிந்தது.

மாற்றமானது ERK எனப்படும் புரதத்தைப் பாதிக்கிறது. ஜீவனுள்ள விலங்குகளில் தனிப்பட்ட ஸ்டெம் செல்களில் நிகழ்நேரத்தில் ERK செயல்பாட்டை ஜின் அவதானிக்க முடிந்தது மற்றும் KRAS பிறழ்வு காரணமாக இந்த புரதத்தின் செயல்பாட்டில் ஒரு குறிப்பிட்ட மாற்றத்தைக் கண்டறிந்தது. MEK இன்ஹிபிட்டரைப் பயன்படுத்தி புற்றுநோய்க்கு முந்தைய பம்ப் உருவாவதை ஆராய்ச்சியாளர்களால் நிறுத்த முடிந்தது, இது ERK செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது.

மருந்து செல் இடம்பெயர்வு மற்றும் நோக்குநிலை மீதான பிறழ்வின் விளைவுகளை நிறுத்தியது, ஆனால் ஒட்டுமொத்த ஸ்டெம் செல் பெருக்கத்தில் அல்ல, அதாவது இந்த முதல் இரண்டு மாற்றங்களால் முன்கூட்டிய நிலை உருவாகிறது மற்றும் உயிரணு பெருக்கம் அதிகரிக்கவில்லை.

சூழலில் முன்கூட்டிய மாற்றங்கள் ஒரு உயிருள்ள உயிரினத்தில் உண்மையான நேரத்தில் புற்றுநோயியல் பிறழ்வின் விளைவுகளைக் கண்காணிப்பதுதான் இந்தக் கொள்கைகளை ஆராய்ச்சியாளர்களால் கண்டறிய முடிந்த ஒரே வழி. புற்றுநோய் வெற்றிடத்தில் உருவாகாததால் இது முக்கியமானது - அது தன்னை வளர்த்து பராமரிக்க அதன் நுண்ணிய சூழலை அதிகம் சார்ந்துள்ளது. விஞ்ஞானிகள் தனிப்பட்ட உயிரணுக்களின் நடத்தையை மட்டுமல்லாமல், அந்த செல்களுக்குள் உள்ள மூலக்கூறுகளையும் கண்காணிக்க வேண்டும்.

"இந்த புற்றுநோயியல் நிகழ்வுகளைப் புரிந்துகொள்வதற்கு நாங்கள் எடுத்துள்ள அணுகுமுறை உண்மையில் அளவீடுகள் முழுவதும் இணைப்பதாகும்" என்று கிரேகோ கூறினார். "டாக்டர். ரீகோட் உடன் இணைந்து டாக்டர். சின் பயன்படுத்திய கட்டமைப்பு மற்றும் அணுகுமுறைகள், மூலக்கூறு கூறுகளுக்கு கீழே செல்ல அனுமதித்தது, அவற்றை செல்லுலார் மற்றும் திசு அளவுகோலுடன் இணைக்கிறது, இது வெளியில் அடைய மிகவும் கடினமாக இருக்கும் இந்த நிகழ்வுகளுக்கு ஒரு தீர்மானத்தை அளிக்கிறது. வாழும் உயிரினம்."

ஆரம்ப பம்ப் வடிவங்களுக்குப் பிறகு என்ன நடக்கிறது என்பதைப் பார்க்க, ஆராய்ச்சியாளர்கள் இப்போது செயல்முறையை நீண்ட காலத்திற்கு கண்காணிக்க விரும்புகிறார்கள். அவர்கள் கண்டறிந்த கொள்கைகள் மற்ற சூழல்களில் பொருந்துமா என்பதைப் பார்க்க, அழற்சி போன்ற பிற புற்றுநோயியல் நிகழ்வுகளையும் அவர்கள் படிக்க விரும்புகிறார்கள்.